新年已至，欢乐颂22楼每个人的新问题也接踵而来：安迪（刘涛饰）因包奕凡（杨烁饰）迎来情感的新可能，却也面临来自身世及包家内部带来的新困扰；樊胜美（蒋欣饰）尝试起步新生活，却仍难脱离家庭泥淖，对王柏川（张陆饰）处处依赖事事紧逼；曲筱绡（王子文饰）与赵医生（王凯饰）差距仍存 ，分和不断，曲家看似稳定的家庭关系实则危机四伏；邱莹莹（杨紫饰）对应勤（吴昊宸饰）一片痴情，情感经历却令应勤无法接受；关雎尔（乔欣饰）邂逅摇滚青年谢童（邓伦饰）坠入爱河，却遭到父母的激烈反对。
20世纪40年代，古老的华夏大地正遭受日本帝国主义铁蹄的蹂躏。各方势力盘根错节，在这片土地上上演了连番的厮杀和值得大书特书的惊世传奇。九河下梢天津卫，万国租界所在地，同时也是各方角力最为激烈的城市之一。在法租界经营东华洋行经理沈西林（黄渤 饰）左右逢源，财源广进，风流倜傥，八面玲珑。世间对他有着各种各样的猜测，但只有沈西林自己才知道，他的生命中不仅只有生意，更肩负着家国的命运。他是汪伪政权驻天津情报机构主任，与交际花莫燕萍（袁泉 饰）经手多少攸关天下的重要情报。除此之外，沈西林还有一个至关重要的身份不为人知。
大成年间，衙役陈宜曲与大夫扬陶在三周年纪念日那天决意和离。就在双方都要拿出和离书，好聚好散的时候，监察司的侯卫却破门而入，扣押二人，逼迫他们交出通敌书信。素来安分守己的小夫妻一夜之间变成了里通外国的细作鲽鹣双侠！无奈之下的二人被迫踏上一段逃亡之旅。
南虞（孔雪儿 饰）本是玛丽苏游戏的主角，一觉醒来发现自己竟身处民国，并与侦探游戏男主高寒（李歌洋 饰）共用身体。一个整日研究爱情，另一个整日研究命案。两个冤家被迫共同解决奇案。二人相互竞争却又必须合作，且看怨种CP搞定民国凶案。
述了多位身分背景不同的奇人异士，他们各怀鬼胎，运用自己专长及异能，为一个流传而久的宝藏【 四十二章经】，展开奇幻历险的夺宝故事
