新年已至，欢乐颂22楼每个人的新问题也接踵而来：安迪（刘涛饰）因包奕凡（杨烁饰）迎来情感的新可能，却也面临来自身世及包家内部带来的新困扰；樊胜美（蒋欣饰）尝试起步新生活，却仍难脱离家庭泥淖，对王柏川（张陆饰）处处依赖事事紧逼；曲筱绡（王子文饰）与赵医生（王凯饰）差距仍存 ，分和不断，曲家看似稳定的家庭关系实则危机四伏；邱莹莹（杨紫饰）对应勤（吴昊宸饰）一片痴情，情感经历却令应勤无法接受；关雎尔（乔欣饰）邂逅摇滚青年谢童（邓伦饰）坠入爱河，却遭到父母的激烈反对。
年轻警察韩证飞（杨旭文 饰）从省城被下派到羊泉县与老刑警任中华（田雨 饰）合作办案。到达当天便遇到羊泉县首富马家发生的恶性绑架事件。警方通过调查锁定了嫌疑人古小刀，此时的古小刀正利用马文文勒索一笔巨额财产，得到消息的韩证飞和任中华一明一暗来到李家镇。经过一番艰苦卓绝的努力和巨大的代价，警方成功缉破案件并抓获幕后真凶。
本故事发生在清朝末年，靖王爷（徐连升 饰）为救爱女（朱亚娜 饰）性命，不得不病急乱投医，找来了沧州的乡下郎中喜来乐（李保田 饰）。没想到被宫里太医王天和（杜雨露 饰）断为绝症的格格，喜来乐竟用奇招救活。喜来乐本是与世无争，根本不想留在京城这个是非之地，但天意弄人，靖王爷不但用计把他留下，更是把他全家老小和沧州的“一笑堂”搬来京城。从此一向目中无人的王太医就与喜来乐结下了梁子，屡屡对喜来乐暗下毒手。命大的喜来乐不仅每每躲过暗算，更是凭借自创的偏方怪招在京城获得了神医的名号。靖王爷为了让喜来乐安心留在京城，更是把他在沧州的老相好寡妇赛西施（沈傲君 饰）和她的店“食为天”搬到了“一笑堂”的对面。喜来乐爱吃醋的老婆胡氏（梁丽 饰）本就是个不好惹的母老虎，赛西施的到来，更是惹得他们全家每天鸡犬不宁。喜来乐的名气越来越大，甚至得到了皇帝和慈禧的赏识，王太医也加紧了陷害他的脚步，前方等待喜来乐一家人的究竟是什么呢？
谢家贵女谢蕴（徐轸轸 饰），内心强大，聪慧敏锐。家族落难后承蒙殷稷（程宇峰 饰）相救留在身边，却因年少时的误会两人不断纠缠虐恋。谢蕴与殷稷在相爱中逐渐解开误会，携手破除逆贼的阴谋，坚定相守。
关于四名隶属不同部门的警察之间的友情、爱情与羁绊的故事。鹿滨铃之介（林遣都饰） 因崇拜福尔摩斯而成为警察，没想到当上后却几乎没有推理的机会，更因不小心洩漏了重 要的调查讯息而被停职处分。隶属总务课的马渊悠日（仲野太贺饰），平日处理局内的杂务，与搜查无缘的他却被奉命监督铃之介。各自怀抱著秘密的他们，因为解决一件件的难案，逐步卷入了难以抵抗的命运漩涡中。
杀虎案真凶子乐伏法，事情告一段落。干探浚森与韦力继续智破重重奇案。
