在故事情节上，《我成了恶毒女配2》与前作并无直接关联，但沿用了“穿书”这一核心设定，主要讲述了小说作者小夏（ 曹曦月 饰）为了完成自己的小说作品《浮生梦回》并拿回署名权，竟意外穿越到书中，以女配陆云夏（ 曹曦月 饰）的身份尽力修正故事主线以及主角人设，却在不知不觉间与男主沈星若（吕承珏 饰）两情相悦，并合力粉碎苏儿（金乐 饰）的阴谋。最终，陆云夏与沈星若过上了幸福美好的生活。
1936年12月，震惊中外的西安事变爆发，为逼蒋抗日，国共双方达成了一系列协议。即将在陆军学校毕业的冉华（李卓霖 饰）被同学宁鹏飞（夏添 饰）泄露地下党身份，招致当局厉查，冉的未婚妻石莉（章雯淇 饰）全家也遭株连，冉的胞弟冉国（黄伟 饰）无处藏身，只好落草为寇。七七事变后，冉华与鹏飞响应抗日统一战线号召，冰释前嫌，一同走上抗日道路。期间，邓梅（储小蕾 饰）爱上冉华，无奈他心中始终放不下石莉。1945年日寇投降，当年联手抗战的冉华与鹏飞再次站到不同的立场。鹏飞的女友、冉华之妹冉辛（单薇 饰）在内战中牺牲，这时全国即将解放。冉华随大军南下，石莉和冉国受鹏飞蛊惑对解放军产生了误解......
抗日战争时期,重庆成为陪都,四川成为大后方。国民党中央势力的入川,引起各类矛盾的复杂化和激烈化;川外各阶层人士蜂拥入川,亦引起不同文化的碰撞与融合。醉仙楼更替了主人。驻扎本地的川军李师长成为醉仙楼的后台老板,支持同他关系暖昧的阮秋萍,把醉仙楼变成了烟花风月的青楼。李师长不仅以此赚钱,更把这里当作拉拢权势人物的地方。阮秋萍戏花旦出身,被迫委身与李师长,特殊的境遇把她造就成为一个性格复杂的人物。虽出没污泥之中,爱国之心和善良之心并未泯灭。因而她的言行往往充满矛盾,她的举动往往同初衷相悖,造成许多喜剧性的情境。
拥有倾城之姿的相国府大小姐沈沁不愿成为父亲维稳政局的工具，出嫁前夕用画师十七姐姐的下落哄骗十七强行进行换脸，换取一个全新的身份。十七一觉醒来发现自己变成了沈沁的脸，而她要替嫁的人正是自己多年前一见钟情的救命恩人萧寒声。
邻家女孩与当红偶像的邂逅！痛恨帅哥的阴沉女，在自家餐馆遇见国民偶像团体成员。当红偶像竟变成店里常客，此时皇太却深陷丑闻风波，男团的未来岌岌可危。两人的命运邂逅会擦出什么火花？
