在故事情节上，《我成了恶毒女配2》与前作并无直接关联，但沿用了“穿书”这一核心设定，主要讲述了小说作者小夏（ 曹曦月 饰）为了完成自己的小说作品《浮生梦回》并拿回署名权，竟意外穿越到书中，以女配陆云夏（ 曹曦月 饰）的身份尽力修正故事主线以及主角人设，却在不知不觉间与男主沈星若（吕承珏 饰）两情相悦，并合力粉碎苏儿（金乐 饰）的阴谋。最终，陆云夏与沈星若过上了幸福美好的生活。
该剧改编自冶文彪的同名小说。宋朝年间，东京城雀儿巷一角生活着赵不尤（张颂文 饰）、温悦（白百何 饰）等性格迥异的一家五口人。赵不尤本是大理寺最底层的贴书小吏，只想过平凡的烟火日子，妻子温悦却一心只想置宅购田，一家人时常吵吵闹闹却也其乐融融。一次意外，一家人被卷入轰动的梅船大案中，开启 了一边破解各类悬案、一边解决层出不穷的家庭问题的奇妙之旅。在此过程中，一家人重新认识并接纳了彼此，也各自收获了成长，携手渡过重重难关。随着一桩桩案件破解，一切线索都指向了“江南大善人”。最终通过一家五口的共同努力揭露了恶人的伪善与恶行，打破了行市垄断、仕途不明的混沌局面，既捍卫了小家的幸福，也守护了东京城百姓的安乐。
谢家贵女谢蕴（徐轸轸 饰），内心强大，聪慧敏锐。家族落难后承蒙殷稷（程宇峰 饰）相救留在身边，却因年少时的误会两人不断纠缠虐恋。谢蕴与殷稷在相爱中逐渐解开误会，携手破除逆贼的阴谋，坚定相守。
抗战爆发，日本人侵驻定州城。国难当头，天龙山“十三太保”票儿揭竿而起，率领众弟兄英勇抗日。凤鸣山女当家肖桂英胆大泼辣，跟日本人有着血海深仇，与票儿并肩作战。共产党人林业农和牛紫萱在票儿身边为其出谋划策，用红色的思想影响和熏陶着票儿，引领着票儿走正道！在天龙山失守后，票儿终于率领众弟兄跟着牛紫萱投奔了共产党领导的军队。林业农和牛紫萱在抗战中牺牲，他们的死对票儿的内心产生了巨大的冲击，革命的理想和信念从此在他的心里深深扎根。抗战胜利后，汉奸聂双会等沦为国民党的穷寇恶匪，这些人在定州暗地展开破坏活动，威胁着新生政权。此时的票儿已经成为解放区的公安局副局长，他劝降了肖桂英，这对冤家一样的恋人终于在思想上真正的走到了一起。票儿在肖桂英的协同下一起抓敌特，斗顽匪，最后为新中国的建立献出了自己的宝贵生命。
一场拍卖会完美落幕，祁萱作为业内有名的拍卖师，再次大放异彩。当祁萱带着藏品离开，却在途中出了意外导致古画破损，惊慌之下，在触碰到画作中的女子之后晕了过去。待她再次睁眼时，发现身处绫罗为帘，雕梁画栋，俨然古色古香的场景。她竟然来到了一个从未听过的朝代——靖朝。她的身份，是当朝有名的战神王爷苏千钰的妻子苏王妃祁萱。而更糟糕的是，当她终于找到穿越回去的线索时，她与自己的夫君苏千钰的身体竟然互换了......
