《神探狄仁杰3》分为《凉州案-黑衣社》和《邗沟案-漕渠魅影》两个惊险绝伦、触目惊心的故事组成。故事承接第二部，狄仁杰（梁冠华饰）自连破幽州、并州、蛇灵、江州等一系列大案后，几经恳请，终于得武皇（吕中饰）允准回老家并州修养。然而就像护卫李元芳（张子健饰）所言，这看似颐养天年的平静中却蕴藏着更大的杀机与阴谋。
故事发生在1960年的韩国，一名卡车司机因为目睹了中央情报局科长赵柏延（郑宝石 饰）伙同其同伴黄泰燮（李德华 饰）非法获得巨额赃款而惨遭灭口，留下膝下三个尚未成年的孩子和他们的母亲相依为命，其中包括一个刚刚出生的婴儿。在举家逃亡的路上，大哥李成模（朴尚民 饰）不幸与亲人们失散。一个富翁收养了孤苦伶仃的李成模，巧合的是，这个富翁不是别人，正是李成模的杀父仇人赵柏延，而他们均不知道彼此的身份。之后，李成模和弟妹们重逢了，直到这时，他才知道，那个一直以来对自己疼爱有加的男人的真实身份，道义和亲情激烈纠葛着，三兄妹决定复仇。
公元581年，隋文帝杨坚（寇世勋 饰）接受北周禅让，建立大隋王朝，随后厉兵秣马，吞并了耽迷歌舞的南陈。天下初定，盛世幻境初显，然王朝气数谁人能知。有道是乱世出英雄，秦琼（蒲巴甲 饰）、罗成（张睿 饰）、程咬金（张卫健 饰）、李世民（余少群 饰）、宇文成都（张晓晨 饰）等英雄豪杰相继出世，从民间到朝廷，从草莽到豪贵，上演无数江湖传奇好戏。从留下千古骂名的隋炀帝杨广之手（赵文瑄 饰），再到开创贞观之治的李世民，几多豪杰士大夫以各自的信念和方式在历史上留下自己的名字。好一出隋唐演义，义气、情意、爱情，权谋、圈套与征伐，千古流传，荡气回肠……
富商徐浩然为妻子婉容庆祝五十大寿，请来一群名人淑女来家中作客，但婉容并不快乐，她觉得这生日宴会，全是浩然个人别有企图的安排，因为宾客中有名媛何韵如的出现。曲终人散后，浩然与婉容发生严重吵，原先的闲言闲语，和今晚亲眼看到韵如对浩然的打情骂俏，令婉容难忍他的越轨，两人恶言相向，浩然愤怒之余，拂袖而去。玉秀的哥哥家强学成返国，前来探望佩嫦，并陪她外出找寻父亲浩然，果真如母亲婉容所言，在韵如住处看见浩然。婉容彻夜难眠，一时想不开走上阳台，打算用寻短来让浩然终身后悔。玉秀不顾众人的反对坚持参加胡伟的葬礼。家强决定说服玉秀出国散心。何明堂出狱后为要报复徐氏企业，竟携械勒索并威胁佩嫦及家强就范，所幸警方及时赶到化险为夷。另一方面，由于佩嫦仍无法摆脱李国平对她造成的伤害，始终回避着家强对她的感情，幸好在秋香的开导下，佩嫦决定慎重考虑她与家强的终身大事，此外，家强在浩然用心良苦的栽培下，果然不负重望，顺利继承徐氏企业。玉秀隐瞒众人，在国外产下她与胡伟的孩子，家强得知她已走出胡伟过世的阴影，心里十分欣慰。面对过往的风风雨雨，佩嫦与家强有情人终成眷属，正杰的事业在秋香的协助下扶遥直上，玉秀在众人的期盼下回国团聚……
1949年，解放战争进入最后的关键时刻，随着中国人民解放军的逼近，国民党仓皇百逃台湾。国民党国防部保密局直属特别勤务处少校参谋邓家骥及其妻子沈荷（张歆艺 饰）正是这败逃大军中的一员，他们的真实身份是中国红妆情报小组的成员，为了继续从内部瓦解敌人，二人不惜随军前往台湾。谁知最后关头突发变故，沈荷留在大陆，夫妻被迫天各一方。
拥有不死之身的“鬼怪”金侁（孔侑 饰），为了结束自己无限循环的生活必需找到一位人类新娘，却在寻找途中阴差阳错与患有失忆症的阴间使者王黎（李东旭 饰）开始了奇妙“同居”生活，两人在遇到了传说中的“鬼怪的新娘”——一个“命中注定要死”的少女池恩倬（金高银 饰）之后，逐渐展开浪漫故事。
故事发生在明朝，皇帝（宋运成 饰）病重昏迷，皇位悬而未决，此事搅得朝中人心惶惶。在这个节骨眼上，京城之内发生了连环杀人案件，朝廷委托京师六扇门调查此案，捉拿凶手，以平民怨。申梓木（黄文豪 饰）是六扇门的统领，深知此案件蹊跷必会牵连到宫墙之内，本想草草了事结案，没想到自己的儿子申力行（林峰 饰）被牵扯其中。在父子两人的协力合作之下，案件水落石出，却也令皇后曾经犯下的罪行重新浮出水面。申梓木遭人暗害，悲痛之中申力行将来龙去脉禀报苏醒的皇上，使得皇位落入了齐王（方中信 饰）手中。一次偶然之中，申力行发现父亲的死和齐王有着牵扯不清的关系，此人极为阴险狡诈，是事件背后的真正黑手。
