《神探狄仁杰3》分为《凉州案-黑衣社》和《邗沟案-漕渠魅影》两个惊险绝伦、触目惊心的故事组成。故事承接第二部，狄仁杰（梁冠华饰）自连破幽州、并州、蛇灵、江州等一系列大案后，几经恳请，终于得武皇（吕中饰）允准回老家并州修养。然而就像护卫李元芳（张子健饰）所言，这看似颐养天年的平静中却蕴藏着更大的杀机与阴谋。
剧集以七十年代的北京为背景，讲述了肖春生、佟晓梅、叶国华、贺红玲、叶芳、陈宏军等一群年轻人成长、追梦、奋斗的励志故事。
以真实案件为基础，采用纪实风格，借单元案串联剧情。全片紧扣声纹技术破案视角，通过对声音线索抽丝剥茧，破解单元谜案、挖掘关键信息、揭开被掩盖的真相。影片以快节奏叙事与细节铺陈，凸显声纹破案的独特魅力，既展现警察对正义的坚守，又将人物命运融入案件之中，让观众沉浸式潜入声音的世界，感受悬疑与宿命感的交织。
主线围绕第一集大结局搬来的黑人主妇“贝蒂·爱波怀特”。她在地下室建了一个牢房，关了一个看似非常危险的人。后来知道这个人其实是她的大儿子，杀了二儿子的女友，贝蒂不想让儿子被抓，又怕他继续伤人，便把他关了起来。然而，真相并非如此……至于其他几名主角，苏珊麦克分分合合纠缠不清；伊蒂和卡尔好上了，而卡尔希望跟苏珊复合；布丽沉浸在丧夫之痛中无法自拔，还要面对变态药剂师的追求；勒奈特回去工作；盖比和卡洛斯的婚姻历经一系列波折走向破裂。
该剧主要讲述吴邪在十一仓得知三叔在死当区发现听雷这件事后，再次出发前往调查。与王胖子、张起灵、白昊天等一路追寻三叔的足迹，最终前往雷城的故事。但随着“听雷”的秘密逐步揭开，一个暗藏许久的阴谋也在逐步向他们逼近......
