《神探狄仁杰3》分为《凉州案-黑衣社》和《邗沟案-漕渠魅影》两个惊险绝伦、触目惊心的故事组成。故事承接第二部，狄仁杰（梁冠华饰）自连破幽州、并州、蛇灵、江州等一系列大案后，几经恳请，终于得武皇（吕中饰）允准回老家并州修养。然而就像护卫李元芳（张子健饰）所言，这看似颐养天年的平静中却蕴藏着更大的杀机与阴谋。
高阳跟父亲从小不对付。高斌一个人把儿子带大，高阳却跟爹没大没小，直呼其名，态度好时也就叫个“斌哥”。他三天一翘课，五天一干仗，疯狂试探老师和父亲对他的忍耐底线。虽然校长的女儿金贝贝对他很有好感，但他却追着班花跑，班花一走，他的心也跟着飞到了北京。回到学校的高阳并没有消沉太久，金贝贝和田梦告诉他，虽然班花转走了，但有个更漂亮的大美女要来班里了，她叫叶晓文。高阳偷偷去办公室瞥见了转学生的样貌，果然人如其名，高阳怦然心动。令他没想到的是，走进班里的叶晓文竟是个男生！
白色恐怖时期，夏明穷尽心智造就了周剑雄与魏天怡这条谍报生死线。夏明被捕后，由于特务诬陷周剑雄为叛徒，为了解脱罪名，周剑雄与隐藏的敌人斗法。为了查清上级被捕前交易中的黄金账号，周剑雄进入英人监狱解救夏明。段峰被坑害入狱，伪装迷途知返，两个对手暂时联盟，共同越狱。 在魏天怡帮助下，周剑雄与段峰越狱成功。卧底“野鸭”被识破，并死在魏天怡枪口下。三人查清楚黄金账户实则是日本人制作的伪币模板，段峰原形毕露。两人最后一战，段峰终以失败告终。周剑雄将模板销毁。破坏了敌人对解放区的经济扫荡。新一年的开始，周剑雄与魏天怡重建了上海地下情报线。两个人再次投入新的战斗。
最好的猎人往往以猎物形象出现，侍衣官成歌（林柒予 饰）为完成刺杀皇帝时钰（蒙恩 饰）的任务，躬身入局，进宫成为时钰的贴身侍衣官。刺杀过程中卷入朝堂权力斗争，牵连前朝不堪往事，是进是退，如何抉择？
何府少爷何东明、国军连长沈家梁、山寨头领汪兆蓝，因为打鬼子偶然奇遇，后经过重重遭遇，三人的命运被牢牢拴在一起，并最终在一场敌我悬殊的突围战中歃血为盟，临死之际结为生死弟兄，意图泉下相会。不想三兄弟全都奇迹生还，随即分别加入了共产党、国民党以及日伪军三个不同的阵营，三人为了各自的政治立场，走上了完全不同的人生道路，并因此展开了一场夹杂着爱与恨的殊死较量。直到最后关头，加入日伪的汪兆蓝幡然醒悟，兄弟三人再次联手，与鬼子展开生死决战，并取得最后的胜利
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个性十足、才华横溢的80后女设计师毕然，为了实现自己的梦想，辞掉了知名时尚品牌公司设计师的工作，开办起一间个性化“私人定制·形象造型设计工作室”，同时努力开创一个属于自己的品牌。创业期间事业、感情同时遭遇挫折，但她一直坚守信念努力拼搏，事业终获成功，她和家栋也终于修成正果。毕然的好友赖雅文和男友安东毕业后在大城市打拼。身为独立城市规划、景观设计师的安东即有能力又很努力，但事业一直没有大起色。受到母亲“嫁得好”影响的雅文，在父亲住院高额手术费的压力下，接受了大客户余文天的帮助，并和安东最终因误会分手。痛苦的安东接受毕然的邀请加入其工作室，两人共同奋斗创立了“H＆D”品牌并在高端定制领域小有名气。一年后安东与雅文意外相遇，在真爱的感召下，两人携手再续前缘。
沉迷研究大脑的天才神经外科医生郑世玉（朴恩斌 饰），因一次严重纠纷被吊销医生执照，更被恩师崔德熙（薛景求 饰）背弃，两人从此反目成仇！而世玉更沦为黑市医生，从此将人命玩弄于手术刀之中。
