《女神异闻录 4》是《女神转生》外传《女神异闻录》系列最新作，由前作《女神异闻录 3》原班人马制作，承袭高中校园生活 + 神秘灵异事件主题，并采用全新故事。游戏以前作 2 年后的日本乡村小镇“稻羽市”为舞台，玩家将扮演刚转学到稻羽市八十神高中 2 年级的主角，在追查神秘连续杀人事件时，潜在的“PERSONA”能力觉醒，同时也开启了进入异世界的大门，与其他 PERSONA 召唤者一同挑战神秘的迷宫。
新纪元2045年，世界各个区域陆续出现“天罚”，被天罚影响的区域会变成游戏世界，男主李肖所在的地区也受到天罚，区域游戏化，他发现自己成为了玩家，区域结界内的大家纷纷继承了之前游戏中的部分能力，如御兽、RPG游戏、解谜类游戏、修仙游戏、格斗游戏等，各显神通，不做统一详细的等级能力划分。自此开始了一场末日游戏的冒险！
伊布、瓜哥、坦克、乌嘎、桑迪和奶奶回来了。跟随他们，看看他们会遇到新朋友、逃脱新生物，并经历世界上从未有过的“第一次”——比如学校、睡衣派对、打嗝和选举。
马德拉斯（小林沙苗 配音），一位行迹诡异的杀手，活跃在卡萨索尼卡王国内战的战场之上。玛格丽特（桑岛法子 配音），一笔价值不菲的遗产的唯一继承人，从小打到都是养尊处优的大小姐。这两个表面上看来毫无关联的女子，其唯一的共同点就是都失去了记忆。而玛格丽特唯一记得的，只有“马德拉斯”这一个名字。
讲述了少女真宫樱自从幼年时被堕魔死神带离之后，获得看见幽灵的能力。在学校里樱遇见具有死神血统的同学六道轮回，随后真宫樱和六道轮回一起引导幽灵至轮回之轮。
