该剧讲述上世纪三十年代初，日本占领中国东北三省，在一列从哈尔滨开往奉天的列车上，一方面日本人进行细菌战筹备中，秘密对相关生化专家及重要物资进行转移；另一方面南满伪政府中央银行将通过铁路秘密运送大批黄金，国民党特工乌鸦计划炸车夺金；除此之外，共产党秘密据点在此间也被乌鸦袭击，抗联特工队队长林胜男计划抓捕乌鸦。各方焦点汇集，在全长六百余公里的南满铁路沿线上演中国版火车大劫案。
清末民初，富商林家被一夜灭门，后林家独女林梦辰辗转被卖到不义富商黄家，给家中过世的儿子冥婚，梦辰即将被活埋之际，杀手组织血祭堂的头号杀手晓生，正好接到任务灭杀黄家，阴差阳错间救下梦辰。梦辰目睹了晓生杀人的整个过程，不仅没有害怕，还将执行任务的晓生视作恩人，叶晓生决定将林梦辰带在身边，从此兄妹相称此生护她周全。转眼十年过去，晓生为了让“妹妹”有个良好的成长环境，一直活在双重身份中，他在家中、在梦辰面前是商人叶掌柜，做些洋行的买卖营生。在梦辰看不见的暗处，仍是血祭堂的头号杀手。但晓生不知道的是，自己呵护十年，单纯天真的妹妹梦辰，竟然摸清了自己的底细，还暗中加入血祭堂，成为了自己的女徒弟——新人杀手谷雨。
该剧讲述主人公丁碧云（董洁 饰）和丁小军（尹昉 饰）是苏北小镇的一对寻常母子，剧中以突破传统套路的叙事结构，双线并行勾勒二人分合交织的半生轨迹，呈现完整的人生缩影，来全景展现中国式家庭群像。
督察江子山（陈锦鸿 饰）头脑冷静，思想慎密，做事客观，虽与独断独行的沙展徐飞（古天乐 饰）合作，但仍能以柔制刚，充份利用对方敏锐的直觉和丰富的经验，屡破奇案。在江子山的帮助下，徐飞也立下不少大功，事业亦见起色，性格迥异的二人成为了好搭档和好朋友。
天启年间，辽东关外怪病肆虐，人心惶惶，锦衣卫褚思镜（黄轩 饰）只身北上探查，不料却卷入当地军民斗争，在终日笼罩辽东的迷雾之后，无数诡谲阴谋也正潜滋暗长，无形的触手正伺机而动……
大宁王朝风雨飘摇，裴慎之篡改遗诏，扶植傀儡皇帝宁谨一登基。宁谨一表面顺从，暗中积蓄力量，推动新政。裴慎之暗中助力，被其智慧吸引。最终，宁谨一肃清朝政，成为一代女帝。
