《美娇娘探案社》主要讲述三个性格迥异的女性：事业型女性陈冰冰（朱佳希饰）；学霸型女性林月初（李圣钰饰）；运动活力型女性艾美丽（武金稚饰）。同是同学的三人阴差阳错的在一家中古杂货店得知一个可以穿越过去老式怀表的秘密，于是三人利用这块怀表开了一家“美娇娘探案社”，针对委托人身边发生的一桩桩奇案，通过一次又一次的还原案件原貌，找寻蛛丝马迹、突破重重疑云，使得一场场阴谋渐渐浮出水面.....
为了寻找曾经的初恋对象薇安，年轻有为的游戏大神林宇从美国远赴重洋归来，却发现已经成为自己下属的薇安完全不记得自己。林宇想尽办法想让薇安记起自己，但却屡屡受挫；反把薇安推到了好朋友程子浩身边。实际上薇安一早就认出了林宇，只是时过境迁而担心两人之间落差太大，宁愿假装过去那段美好的初恋不曾存在过。然而在林宇一次次不懈的努力下，薇安再也不能回避自己的真心，其实她和林宇一样，从来都没有停止过想念对方。同时原本产生隔阂的林宇和程子浩也在薇安的努力下重归于好，重新拾起了大学时代的共同梦想，开发可以与美国游戏公司一较高下的本土电子竞技游戏。历经波折之后，三个年轻人不仅找到了各自的感情归宿，也再次迈开了追求人生理想的步伐。
这个夏天，美丽的毒妈Nancy Botwin（玛丽·露易斯·帕克 Mary-Louise Parker 饰）再次回归。可运气不太好的Nancy总是游走在危险的边缘。好不容易在墨西哥海滨小城站稳脚跟开始重振事业。但Nancy这生意真是不好做，一边有警察苦苦相逼，一边又是建立了恋爱关系的黑道市长对她的怀疑。最糟的是，帮警察做卧底的事实被市长知道了。最后被逼无奈，说出了自己怀了他的骨肉。一心想杀她的市长实在希望有个孩子，所以这个未出世的孩子能否救Nancy一命?警探将会使出什么手段逼Nancy说出幕后主使?两个麻烦不断的儿子又会给Nancy带来什么麻烦吗？
1948年5月18日，身为中共中央领导人之一的零号首长在河北城南庄的临时住处遭敌机轰炸，这是国民党特务纪日辉报告给保密局长毛人凤的结果。不久，纪日辉的同学彭来峰发现了零号首长和中共中央在西柏坡。打入毛人凤身边的共产党员佟汗青请佟长缨前去西柏坡刺杀零号首长。毛人凤对佟汗青有怀疑，要佟汗青同意女儿佟长缨来保密局工作。佟汗青粉碎了彭来峰的阴谋。彭来峰逃走。毛人凤对佟长缨谎称佟汗青是被共产党杀害，派贴身保镖孙力去和她接她的家人，却暗命纪日辉派人杀害了她的母亲、弟弟。佟长缨看着惨死的至父，发誓为亲人报仇，认毛人凤为义父。中国人民共和国建立不久零号首长初访苏联，国共两党展开了刺杀和反刺杀的反复较量，直到1950年3月4日，零号首长专列顺利抵达北京。
在印尼爪哇岛的郊区，荒凉之地伫立着一间从荷兰殖民时期就存在的古老旅店。没人知道它到底存在多久，也没人知晓里面发生过什么。神秘而美艳的女主人玛拉蒂（Alexandra T. Gottardo 饰）独自经营，各色人等从四面八方云集于此，他们怀着不同的目的，但不论如何，却很难有人再走出旅店。这一天，面带忧郁的女子玛丽安走进旅店，她试图查清父亲的失踪之谜。虽然玛拉蒂矢口否认，但玛丽安根本不相信，她坚信眼前这个过于美颜的女人隐藏着不可告人的秘密。万般无奈之下，玛丽安暂时在酒店落脚，可就当夜幕降临之时。恐怖的事情发生了。诡异的故事接连上演，谁都无法从这里轻易离开……
