该剧以今日上海一场无情的企业之争为背景，讲述了在上公馆这座老洋房中发生的一系列爆笑且充满悬疑的故事。赖声川介绍，在情节发展过程中，除了随时加入编排当下即时热点事件，也会将中国传统节日、节气等各种庆祝活动融入其中，全剧共100集，每集相对独立却又有主线串联，剧情中81个老物件串联的背后是一个完整的故事。
炎帝（郝一平 饰）在取得灭魔之战胜利时，遭伏魔突然袭击，被压在镇魔石下。伏魔天神义和（张天舒 饰）盗得炎帝日光神镜，杀死刑天（吴奇隆 饰）击伤夸父（温海波 饰），受伤的夸父救走刑天的儿子后羿（李解 饰），逃往北极冥海之下。刑天死前神力已凝在后羿体內，将来只有后羿能战胜义和。义和欺骗众神说炎帝乃被刑天压在炎谷中，将有千年之劫。偷梁换柱的义和成为神界天帝，但对逃走的夸父和后羿一直心存恐惧。他隐瞒內心罪恶，表面上对炎帝女儿精卫（舒畅 饰）疼爱有加，风神西王母（贾娅 饰）怕精卫横遭不测，一直将她带在滛池。千年之后，后羿成为神射手，精卫也辩明了真正的敌我，她决定联手后羿去打共同的敌人义和......
1949年，解放战争进入最后的关键时刻，随着中国人民解放军的逼近，国民党仓皇百逃台湾。国民党国防部保密局直属特别勤务处少校参谋邓家骥及其妻子沈荷（张歆艺 饰）正是这败逃大军中的一员，他们的真实身份是中国红妆情报小组的成员，为了继续从内部瓦解敌人，二人不惜随军前往台湾。谁知最后关头突发变故，沈荷留在大陆，夫妻被迫天各一方。
故事发生在清康熙年间。皇上（倪齐民 饰）本该临幸嫔妃紫荷，却鬼使神差让醉酒的康熙与以丹格格（甘婷婷 饰）缠绵在一起。十个月后，以丹产下龙凤胎后既遭焚。多年后，有皇家血统的涵香（甘婷婷 饰）选入宫闱，不料被奸人同侪算计，雪雁（刘娜萍 饰）冒名认祖归宗，却在入宫前夜沐浴时暴毙身亡。锦衣卫密报康熙，溺毙的雪雁非以丹所生。遭陷害的涵香发誓查找杀害生母的元凶，她明査暗访后得知，当年铸下大错的紫荷有重大嫌疑，正待水落石出之机，忽闻以丹的父母在女儿被焚的当晚也准备了大量柴火，难道他们知道女儿的丑事后，要为颜面而灭口吗......
2023年的韩俊熙（全余赟 饰）因怀念一年前去世的男朋友具延准（安孝燮 饰），听着歌曲《You to Me Again》，意外灵魂穿越到1998年的权珉周（全余赟 饰）身上，并遇见了和男朋友相貌相同的南时宪（安孝燮 饰），与暗恋权珉周的郑仁圭（姜勋 饰），展开了三人之间的故事。
2003年，东江市为复兴大运河文化，助力大运河申遗，成立了大运河综合治理指挥部，基层干部路长河被指挥部破格录取。在师长、朋友、领导等的帮助下，路长河顶住压力，成功协调搬迁了污染大户光明印染厂，为运河治理干出了一个漂亮的开门红。不久，路长河发现有企业偷偷向运河排放污水。一番较量后，企业采纳了路长河的建议，建造了一个污水处理厂，从根本上解决了污水污染河道的问题。路长河又投入到运河沿岸历史街区居民搬迁工程中。他耐心地与居民沟通，终于让所有居民放心地签下了搬迁协议。其后路长河一直奋力奔波在运河治理的第一线,将自己有限的精力全部投入到了运河复兴的事业之中，他成功阻止了千年古镇吴镇的古建筑拆除工程，保护了运河两岸的千年古韵。在2014年第38届世界遗产大会上，大运河申遗成功，被列入世界遗产名录。
