一转眼，丁宇（王雷 饰）和何雪琳（秦海璐 饰）结婚已经八年了，尽管两人共同养育着可爱的小女儿媛媛，但这颗爱情结晶的存在却并没能够阻止夫妻两人之间感情的裂缝的产生，最终，他们的婚姻走到了濒临崩溃的边缘。媛媛在偶然之中得知了父母准备离婚的消息，伤心的她选择了趁奶奶不注意，离家出走。媛媛的失踪给这个家庭带来了巨大的打击，丁宇和何雪琳不得不暂时放下他们之间的恩怨纠葛，联起手来寻找媛媛的下落。在此过程中，他们本就岌岌可危的感情遭受了更加严峻的考验，但接踵而至的困难反而让他们开始思考起婚姻和生命的意义。
1990年，北方老国企梁川机床厂子弟江中石刚刚考上军校，突遭父亲经济犯罪问题牵连，被军校取消录取资格，进入机床厂做临时工。袁晓夏的父亲也受江家问题连累，意外去世。四年后，心怀怨恨的江中石和袁晓夏在机床厂重逢，但是在面对工厂的技术革新难题的时候，两人放下恩怨精诚合作。段云平为附贵攀权既破坏了江中石的爱情，又背叛了袁晓夏，一步步走进犯罪的深渊。江中石和袁晓夏全心全意探索企业发展之路，渐渐走在一起。段云巧、杨春秋等基层职工在下岗之后自力更生，奋发图强，重新找到了人生的航向。经过二十年的艰苦探索，江中石和袁晓夏依托梁川机床厂的技术积累和生产经验，终于在数控机床的研发上取得突破，让改制后的梁川机械制造集团公司走出困境、焕发生机，梁川机床厂成为中国“智”造的光荣一员。
宋暖（赵丽颖 饰）和周格格（蔡文静 饰）毕业于同一所大学，生活在同一个寝室，有着相似的家庭背景。这让的两人又恰巧被同一家公司录用成为了实习生。初出茅庐的两人对未来有着美好的希冀和期望，然而，很快，她们就领略到了职场的残酷，意识到她们正身处没有硝烟的战场之中。在公司里，宋暖遇见了性格桀骜不驯的富二代张盛（郑恺 饰），张盛处处给宋暖使绊子，找麻烦，却被聪明而又坚强的宋暖一一化解，随着时间的推移，张盛渐渐爱上了宋暖。与此同时，周格格也在暗暗的喜欢着张盛，三人陷入了复杂而又纠葛的关系之中。IT男赵小川（郑家彬 饰）一直默默的注视着周格格，他将她对张盛的情意全部看在眼里，心中十分不是滋味。
民国时期，外地求学的酒坊传人吴皖忠接到一封电报，让他迅速赶回家中，见病危老母，回到家之后，他才发现这是父亲的一个阴谋，想让他和王家女子结婚，取得药酒“红粉佳人”的配方。“红粉佳人”佳酿重新出世也是吴皖忠自己的想法，但他不屑于此种亵渎爱情的行为，为此他离开家，到省城从小工做起，力图证明光明大道也能实现心中理想。就这样，在挫折和磨难当中，吴皖忠终于成功。日本人侵略中国，为了坚守民族的信念，为了家、国、天下，吴皖忠把“红粉佳人”美酒变毒药，让这些刽子手在幻梦中走向灭亡。
内衣设计师姜喜乐以“令人社死”的方式重逢了十年前的暗恋对象丁冉，尴尬还不止于此，刚回到家，妈妈就发出要再婚的重磅宣言，而再婚对象竟然是丁冉的父亲。从青梅竹马到医生患者再到此时的重组家庭，有点复杂的关系萦绕不去，两段关乎少年时代的爱恋也再度重启......
经理重新回归到焦头烂额的办公室生活。小乔回台湾探亲尚未回，和经理联系也不多。经理接到小乔的电话要其结婚，便兴奋赶往台湾成亲，在与槟榔西施、台湾黑帮各色人等打过交道后，经理终于来到小乔家见父母，究竟经理与小乔能否顺利结婚……
新年已至，欢乐颂22楼每个人的新问题也接踵而来：安迪（刘涛饰）因包奕凡（杨烁饰）迎来情感的新可能，却也面临来自身世及包家内部带来的新困扰；樊胜美（蒋欣饰）尝试起步新生活，却仍难脱离家庭泥淖，对王柏川（张陆饰）处处依赖事事紧逼；曲筱绡（王子文饰）与赵医生（王凯饰）差距仍存 ，分和不断，曲家看似稳定的家庭关系实则危机四伏；邱莹莹（杨紫饰）对应勤（吴昊宸饰）一片痴情，情感经历却令应勤无法接受；关雎尔（乔欣饰）邂逅摇滚青年谢童（邓伦饰）坠入爱河，却遭到父母的激烈反对。
曹云汉（黎耀祥 饰）依靠炒股发了家，他同妻子关若男（李施嬅 饰）结婚多年，两人共同养育了三个孩子，彼此之间感情十分坚定。不幸来临了，股市的崩盘让曹云汉一夜之间家财散尽负债累累，不堪重负的他最终选择了自杀，留下孤儿寡母，面对残酷的命运。
