近年来演惯了平民“老好人”的张国立，此番在《草根王》中彻底颠覆以往形象，出演了反一号刘尚文——一个混迹于南市，以警察的身份为幌子招摇撞骗、嗜赌如命，最终沦为汉奸的大恶人。全剧的第一主角朱山，由实力派演员王志飞扮演。朱山自幼对《周易》颇有悟性，后被奸人所害入狱。在狱中，他拜师学艺，进入了“高买”行（旧时指劫富济贫的侠盗），后来又以相士的身份作为伪装，与日本人斗智斗勇，保护了中国的国宝。
那金花（何赛飞 饰）是个典型的上海老太太，她为人精明算计，待人有些势利眼。大女儿玉英深得她的宠爱，无奈固执的玉英当年远嫁北方，与当地人何兆海（胡亚捷 饰）结了婚，那金花尊严受到挑战，发恨从此不与玉英来往。谁知噩耗传来，玉英因公殉职，留下儿子何威（孙天宇 饰），那金花追悔莫及，坚决要讨回外孙的抚养权。女婿何兆海只好带儿子赶赴上海那家，显然那金花对女婿的到来并不欢迎，她处处刁难何兆海。何对当年丈母娘对自己的怨恨很能理解，他事事小心，巧妙地化解着矛盾。天有不测风云，不久后那金花被骗子骗走房产，二女儿玉凤因怀不上孩子与丈夫争吵不休，三女儿经营的画廊也出现了危机。这才叫屋漏偏遭连阴雨......
何晶（佟丽娅 饰）进入了省城一家大型医院的重症孕产妇救治中心学习，上任第一天，她就利用自己的土方法救助了一位病危的产妇，这令产科主任肖程（王耀庆 饰）和副主任魏丽丽（钱洁 饰）意识到了这个外表平凡的女孩内心里隐藏着的巨大潜力。肖程从小生长在优越的环境之中，在海外学成归来之后进入了医院担任主任医师一职，尽管医术高明，但他对于国内的医疗环境感到十分的不习惯，因此与何晶之间还爆发了不少的冲突和矛盾，然而，随着时间的推移，何晶的善良和执着逐渐感动了肖程，两人之间产生了懵懂的爱意。小小的科室里，上演着一幕幕的悲欢离合。
拥有珠宝设计梦想的草根少女林小夏与不靠谱男孩陆一泽，从不打不相识到彼此了解，互相鼓励勇敢追梦从而拥抱崭新人生。林小夏虽然生于村镇，心中却有个不曾磨灭的珠宝设计之梦，她一心来到大都市打拼奋斗，然而现实生活的压力让她渐渐被生活奴役，不得不选择用面具来伪装自己，隐藏真心，成为一名在大城市中艰难打拼的漂族。林小夏与陆一泽相遇后，开始撕掉伪装，找回初心，勇敢面对自己，面对未来追求梦想，并付诸行动。林小夏的成长也反衬出陆一泽的成长，自幼在家庭保护下成长的陆一泽，年少轻狂自大任性，对待感情和事业都不够成熟，而他与林小夏的爱情萌芽，恰好是他自我觉醒，发现人生新可能的契机。两个相爱的人最终携手创业，互补互助，给予对方肯定和包容，勇敢面对危机，最终收获美好的结局。
阿静（史磊 饰）是衔着金汤匙出生的富家少爷，他的父亲是香港知名家族企业的总裁。虽然阿静的家人都希望他能够追随父亲的脚步，继承家族的产业，但阿静心里却并不这么想，他对服装设计有着极大的热情，希望能够成为一名服装设计师。
内衣设计师姜喜乐以“令人社死”的方式重逢了十年前的暗恋对象丁冉，尴尬还不止于此，刚回到家，妈妈就发出要再婚的重磅宣言，而再婚对象竟然是丁冉的父亲。从青梅竹马到医生患者再到此时的重组家庭，有点复杂的关系萦绕不去，两段关乎少年时代的爱恋也再度重启......
在常德花山脚下的渔樵村，有一口神奇的丝瓜井，传说中藏有一根能带来丰盈的金丝瓜，使得井水甘甜且常年不竭。这个井正好位于刘海家旁，然而，刘海的伯父刘振宾因贪图金丝瓜，心生歹念，想尽办法将刘海和他目盲的母亲赶出家门，霸占丝瓜井。为了达成阴险的目的，刘振宾甚至贡拜恶灵穷奇，没想到穷奇也盯上了金丝瓜。与此同时，住在花山的九只狐仙和金蟾因命运的安排被卷入这场纷争。九妹胡秀英与刘海在经历了重重误会和磨难后，彼此间的感情逐渐加深。最终，在共同对抗邪恶力量的过程中，刘海和胡秀英展现了无与伦比的勇气和智慧。他们战胜了刘振宾及穷奇的阴谋，保护了丝瓜井的秘密，并在胜利后结为眷侣，谱写出一段美好的爱情传奇。两人不仅收获了爱情，也为村庄带来了新的希望和安宁。
该剧以驱邪为题材，讲述了以奇异力量对抗犯罪势力的巫师、司祭和刑警之间的追击战。金材昱将饰演辅佐招魂者的祭司崔允，他没有太多情感，总是表现得很冷漠，性格如水般平静，是一个“看似没有人情味”的人物。金东旭将饰演能够看到恶灵的灵媒尹华平，因被恶灵附身后失去了母亲和奶奶 ，他能感受到普通人无法感受到的特别的能力，而他将是三位主角中灵异能力最强的一位。郑彩恩将饰演不相信恶灵的刑警姜吉英，起初她也不相信恶灵的存在和驱魔，但与 尹华平、崔允一起追捕一系列的犯罪分子后逐渐感受其存在，并开始面对过去发生在自己身上的事实真相。’
