跨度长达60余年，以毕有财（林永健饰）为主、三个在他生命中留下不可磨灭印记的女人金花（宁静饰）、桂花（刘蓓饰）、文秀（周冬齐饰），以及他们的儿女惠儿（吕一饰）、毕天佑（淳于珊珊饰）、毕婉芬（杨蕊饰）和孙辈们，与院里院外二三十个人物一同演绎着错综复杂的亲情、友情和爱情…… 由慈文影视出品，杜军执导，林永健、刘蓓、宁静、周冬齐等演技派大腕倾力加盟的年代大戏《毕有财》怎样通过一个北京普通的毕家大院，又怎样展现给观众一座载满人生悲喜的草根“大宅门”呢？
故事发生在西汉正步入鼎盛的年代。羽翼未丰的汉武帝刘彻（林峰 饰）与统理朝政的窦太后（陈莎莉 饰）分歧日渐加大，矛盾渐生，王朝酝酿着一场争夺权力的暴雨腥风。与此同时，自幼背负着不公命运的卫子夫（王珞丹 饰）以歌女身份进入平阳公主（周丽淇 饰）的府中，郁郁寡欢的她在这里和刘彻实现了宿命般的邂逅。一如侯门深似海，况且是钩心斗角、杀机四伏的皇宫内院。与皇帝心意相通的卫子夫自然遭到皇后为首的后宫嫔妃的排挤和嫉恨。但这个坚强的女子，以柔弱的臂膀在险恶的深宫撑起一片蔚蓝纯洁的天空。在她的守护下，汉武帝不断成长为足以左右苍生命运的一代帝王。
医学鬼才玉清落独自生下儿子南南，七年后，她将独门医术发扬光大，成为世人皆知的鬼医。在给儿子南南寻找父亲的过程中，结识了风苍国皇子夜修独。因夜修独长相酷似仇人杨修成，玉清落对他深感厌恶，多次试探后才确认只是巧合，而此时夜修独已经对她情根深种。面对夜修独无条件的保护和宠爱，玉清落渐渐沉溺其中。同时，玉清落因鬼医身份被迫卷入纷争，和夜修独一起与各方势力斗智斗勇，最终意外发现夜修独竟是儿子南南的生父。两人相处过程中，玉清落彻底沦陷于夜修独的深情，最终两情相悦，一家三口呼啸山林，携手余生。
乔曼（林允 饰）和南生（林允 饰）是自幼被迫分离的孪生姐妹，一晃眼多年过去，已经长大成人的两人重逢了。乔曼爱上了名叫林和平（宋威龙 饰）的男人，可是此时的林和平正在和南生恋爱，于是乔曼只能将这份迟到的感情默默隐藏在心底。遗憾的是，林和平与南生的恋情最终没能够走到最后，分手后，乔曼成为了林和平的同事。许榛生（郭乐 饰）一直暗恋着南生，趁此机会，他向南生表白，后者接受了这段感情。然而，就在两人决定携手步入婚姻殿堂之际，南生发现自己患上了不治之症，为了不拖累许榛生，南生选择了离开。她并不知道的是，无论是许榛生还是林和平，都还在深深的爱着她。
乾隆八年，一场“金殿验鸟”引出匿灾不报、贪绩婪财的惊天巨案，暴露大清国粮田萎缩、粮仓空匮的危机。因病归乡的刘统勋奉命出山，带领谷山、杜霄等新上任的年轻干臣，冲出重围，以颅为典，执行乾隆的开荒增田大策。苦干两年后，粮田转危为安，国家经济逐渐恢复元气。然而，以铁公南、宋五楼为首的贪腐势力，公然挑战新修的“禁丈”法律，借开荒之名，升科收税，残酷盘剥垦民，使乾隆的垦殖大业功亏一篑。此时，全国十八省中，逾半遭遇百年未遇天灾，全国性粮食危机再度爆发，国本动摇，引发朝野激烈动荡。刘、谷众臣又临危受命，以浙江重灾区为突破口，坚持以法治田，与朝野恶势力展开生死较量，终保住大清国的耕地红线，粮食安全被确立为国家第一要务。可新政甫出，却又面临更尖锐挑战，因开荒过度而引发的生态灾难随之浮现，刘、谷众臣再次赴汤蹈火。
华南轩京城赶考高中探花，放着京城的高官不做，偏偏回崂山做了个道长。
林子渝（乔欣 饰）是一位心中充满了正义感的单纯少女，幸运的进入了大名鼎鼎的公关公司菲林上班，哪知道，她的仕途并不怎么顺利，因为接二连三的误会和意外，她和她的上司樊书臣（张云龙 饰）之间结下了梁子。自从林子渝加入了菲林公司，公司内便频频发生商业机密被泄露的恶性事件，这不禁让樊书臣对林子渝的身份产生了怀疑。
驻守在特区的某部二营营长李桂林，周末之夜，他去电视台与女朋友许娜相会，部队却忽然接到了抗洪命令。二营成了抗洪先头部队，被空运到了位于长江险要地段的江川市。教导员钟涛正在休假，闻讯立即归队。部队直奔双河垸，营救出了被洪水围困的群众和九中预备参加高考的学生以及女教师楚天洁。洪水危机仍然威胁江川市凤凰院，分洪迫在眉睫。但是有翟建业、高升这样的“蛀虫”，令抗洪战士们面临生与死的选择，李桂林经过这场考验，对人生观、价值观有了新的熟悉。
