1978年十一届三中全会召开，古老的中国大地被改革的吹风再次唤醒。在党的改革开放政策带来的新希望下，他们摸着石头过河，大胆闯，勇敢试，克服重重困难。其中有一路摸爬滚打终成大企业家的先锋人物马尘，有以焦裕禄为偶像的创新型好干部董望春，有在乡村改革浪潮中带领村里致富的农民田丰，有赢得中国电子业完全自主知识产权的工程师柳莹，也有在抗洪中牺牲的忠诚战士柳诚。这群坚韧勇锐、热爱生活的“小人物”以一往无前的勇气和坚定的改革决心，在城乡、军民、产业、科研等各个领域全方位地实现了举世瞩目的改革成就。
梁慕橙（安以轩 饰）本生于富贵之家，自幼练习钢琴，但因一场车祸，其父身亡，家道中落，小阿姨带她改嫁小店主，寄人篱下，艰辛度日。长大后，一次偶然的机会，梁慕橙结识了圣德中学校董的儿子任光晞（吴建豪 饰），并卷入了他与女友的分手事件。后来，小阿姨带着梁慕橙在圣德中学开了一家饭堂，这让她得以与该校学生相识，并成为瞩目焦点。任光晞自幼父母离异，因此性格乖张，对待感情如同儿戏，并与同党夸下海口，要一天之内搞定梁慕橙。然而，就在大功告成之际，对方急中生智的表现，却让他改变了初衷。后梁慕橙在圣德堂误弹钢琴，被任光晞抓住了把柄，两人共度一晚，却被其养父暗自发现，大做文章。此后，两人约定在圣德堂弹琴，但是养父却走漏风声，引发了校园震荡，从此两人的感情发展经历了曲折而浪漫的过程……
陆大宽决定辞去远洋工作，带着攒下的钱和向同事大崔借的钱，打算开始新的生活。然而，一次意外事件中钱款不翼而飞，使得原本想要过上幸福生活的他陷入了困境。陆大宽为了避免与妻子陶叶产生矛盾，选择隐瞒事实，却引发了一连串啼笑皆非的误会。同时，一直想追求陶叶的胡德茂看到了这个机会，试图趁火打劫。大崔的意外身亡让事情变得更加复杂，大崔的妻子吕凤琴带着孩子来追讨债务，使得陆大宽和陶叶之间的感情陷入冰点。然而，正义善良的大宽选择放下个人感情，选择偿还并帮助吕凤琴母子。与此同时，大宽的徒弟孟良认识了刘美子，原来她就是拿走大宽钱的人。然而，刘美子的行为却是为了拯救她危在旦夕的男友杨一晨。在杨一晨经历生命的尽头后，刘美子自首并交还了大宽的钱，大宽也得以还清吕凤琴的债务。
《我才不要和你做朋友呢》通过讲述一场奇幻旅行遇见自己18岁妈妈的故事来探讨代际话题。从小与妈妈相依为命的高中生李进步（庄达菲饰）因为一场奇幻旅行回到了20年前，遇见妈妈李青桐（陈昊宇饰）并做起了好友，俩人因为时代，性格差异闹出种种笑话，也携手走过甜蜜与苦涩并存的青春时代。李进步了解到母亲隐忍、勇敢的一面，回到现实后，两人走出关系困境，也互相支撑着寻找各自人生的真谛。
文革结束，柳碧云和江天怀这对再婚夫妻分离十年先后回城，带着各自的儿女一起生活，面临着事业的种种挑战和家庭矛盾的困扰。继女江梅和奶奶联手制造了很多家庭矛盾，柳碧云从来没有放在心上，一直感化着江梅；江林和李冰虽然是非亲生兄弟，但每当彼此遇到困难时，都能出手相助，让江天怀柳碧云很是欣慰；女儿江雪因为感情问题受到伤害，在家人们的呵护下度过难关，恢复高考后，通过努力考上大学，用知识改变命运；继子江森早早在农村成家，媳妇王改凤在生活习惯上与柳碧云有着分歧，柳碧云用她的方式慢慢影响着他们。江天怀深爱着柳碧云，帮助她一起解决家里的各种矛盾，他们用爱感化着家里的每一个人，并引导儿女们健康、快乐地成长。步入老年，柳碧云江天怀回首往事，一生无悔，儿女们更是庆幸有他们这样的爸妈。
该剧讲述了一位少女漫画家为了突破创作瓶颈，主动接近高冷教授来获取创作素材，最终收获命定爱情的故事。
感情稳定的特遣组高级督察陈小生（欧阳震华饰）与卫英姿（蔡少芬饰）终于确立了情侣关系。可英姿把重心都放在了事业上，希望争取机会晋升为督查。然而小生多年来一直渴望生儿育女的家庭生活，两人矛盾不断。而重案组警司邝梓键（林文龙饰）的出现，更让两人的关系陷入危机。接二连三发生的冲突与误会，让两人还是分开了。这时，法证科主任方晴（蒙嘉慧饰）走入了小生的内心。陈三元（滕丽名饰）再度身怀六甲，丈夫程峰（魏骏杰饰）在事业上也有了新的突破，升职为总督查，一切都在为迎接这个新生命做着准备。然而肆意扩张势力的黑帮“洪英社”日益猖獗，一场警匪大战蓄势待发。
1946年，程樯率部接管哈尔滨伪满警察局，任公安局局长。当时的哈尔滨面临双重压力：盘踞在长春的国民党随时有可能进攻哈尔滨，隐藏的敌特组织、土匪恶霸、日伪人员甚至是流氓无赖伺机作乱。内部，公安干部来自五湖四海，工作思路、方法不同，遇到具体问题常常产生分歧，工会与农会也在争论着谁是城市管理的主导，市领导层缺乏管理大城市的经验等等，这些都给程樯和他的战友们构成巨大的压力。国民党先后派遣在美国受过特训的高级间谍和特工潜入哈尔滨。程樯聚集了公安局各方力量，依靠基层群众，阻止了敌人的一个个阴谋。为了安定社会治安，成立邻闾委员会，健全全市外侨户口管理工作，取消妓院、烟馆和赌场。肃清了潜伏在我公安局的内鬼，破获了李兆麟将军被刺案 。
大学毕业三年后，红楼四子聚多离少，面对社会与生活的压力，每个人又生出了新的“困惑”。梁爽成为了自己梦想中的美妆主播，但她的事业并非一帆风顺；出入高档写字楼的姜小果看似是光鲜亮丽的金融精英，实际上每天加班没有自己的生活；家庭的突变让段家宝从衣食无忧的富二代开始学着面对生活现实的一面。罗艳因厌倦了一成不变的生活而有了新的选择，而梁爽、小果和大宝因缘成为合租室友，结识了温暖治愈的新朋友丁一煊。在25岁这一年，生活给了女孩们很多全新的际遇，每个人都在寻找青春的答案，尽管再次成长的道路令人困惑而踟蹰，但女孩们从不停止向前。
