《天衣无缝》改编自张勇的小说《贵婉日记》，本作也是继《一触即发》、《伪装者》后“谍战三部曲”的收官之作。故事背景和《伪装者》相同，时间线稍微提前。
何欢遇到丈夫出逃、留下巨债、事业受挫、母亲重病等一系列事件，跌入人生谷底。在朋友的鼓励下，经历了最初的不知所措后，何欢以坚韧直面所有困境，从头开始打拼。凭借智慧和诚意，何欢克服了母亲求医之难和债主苦苦相逼的困境；又凭借执着与初心，从基层的热线接听员快速成长为节目主持人，重回事业高峰，成为了自己的光。在实现个人梦想之后，何欢和同事开始积极探索传统媒体的融媒体转型之路。在网络博主蒋俊豪的帮助下，何欢投身时代大潮，创办自媒体获得成功后，又积极投身电视台的融媒体建设。事业上渐入佳境，情感上何欢却面临新的抉择。丈夫的自私冷酷成就了何欢的清醒独立，她和蒋俊豪的感情也在经历了反感、猜忌、怀疑之后，走向了理解、体谅、欣赏、敬佩，并最终成为了彼此的支撑与默契。
公元907年，江湖上群雄争霸，上官云、欧阳飞鹰、皇甫忠与司马逸结拜为兄弟，后因内部争权夺利发生火并，欧阳飞鹰勾结神月教主弑主篡位。八岁的上官燕幸免于难逃了出来，被武林奇侠古木天（左百学 饰）相救，历经十五年的言传身教，上官燕（董璇 饰）成长为江湖上有名的“女神龙”，她手持凤血剑游走江湖寻找母亲。首战遇见的是当年的司马逸之子司马长风（仼晶 饰），他身带龙魂刀，为人亦正亦邪，人送外号“鬼见愁”。天生善良的皇甫仁和（孙耀威 饰）是当年城主皇甫忠的后代，他正是上官燕要找的少主，由于幼年被人收养，当年的血雨腥风已不复记忆。阴险狡诈的欧阳飞鹰得知上官燕与司马长风铸就所向披靡的新一代利剑后，不惜用爱女欧阳盈盈（陈孝萓 饰）做诱饵……
外表帅气、作风轻浮的马桶垫设计师伢叔和妻子离婚后，与女儿小敏一起生活。某天，伢叔莫名其妙的穿越了，并稀里糊涂地成为了超级英雄，被赋予了从外星人手中拯救地球的重任。而他成为超级英雄的代价就是从原本英俊帅气的型男变成肥胖油腻的大叔。就这样，伢叔开始了与众多非典型外星人鸡飞狗跳的日常……
日本警视厅特殊部队（SIT）小队长濑文焚流（加濑亮 饰），在一次执行任务时遭遇队友的离奇死亡，面对高层他百口莫辩，最终被调职到公安部公安第五课——不明事件调查科。该部门专门调查一些匪夷所思的超自然案件，当然在所谓“科学昌明”的现代化社会，这也意味着第五课是一个很难得到认可的边缘部门。除濑文外，第五课只有油滑的上司野野村光太郎和智商高达201的怪女孩当麻纱绫（户田惠梨香 饰）。在此期间，预言师、神之手等各种各样拥有超能力（SPEC）的人物接连登场。濑文在和当麻办案的过程中，渐渐趋近了一个鲜为人知且充满阴谋和秘密的未知世界……
