情感专栏作家颜樱（郝蕾 饰）、室内设计师林朵渔（毛俊杰 饰）和在家开网店的家庭主妇纪琴（李舒桐 饰）是三个从大学开始就情投意合的好姐妹，而今她们看起来各自过得顺风顺水，却又如同难兄难弟一般经历了婚姻上的挫折。颜樱当初执意不要孩子，最终身为商人的丈夫方为纲（高亚麟 饰）出轨；朵渔和前夫韩彬（朱刚日尧 饰）缺乏沟通，二人渐行渐远；纪琴深陷婆媳相爱相杀的怪圈，身处其间的她和丈夫武墨（迟佳 饰）都很疲惫。而今顶着“前妻”头衔的三个人，依旧深陷情感泥潭中难以自拔。
灵感来自获奖作家兼记者帕里斯·李的同名广受好评的回忆录，《女孩的感觉》是一部关于千年虫的疯狂、无政府主义的成长剧。这是一个新的千年-麦当娜，莫洛科和地下室Jaxx在排行榜上名列前茅，还有整个世界等待探索。但是少年拜伦被困在一个工人阶级的小镇，自从80年代煤矿关闭以来，这个小镇就不一样了。厌倦了妈妈，厌倦了爸爸，厌倦了因为“像傻瓜一样说话”而被打。受够了每个人都像活死人一样拖着脚走来走去，没完没了地说着自己没钱收拾的厨房和不敢离开的婚姻。拜伦需要离开，他不在乎怎么离开。
这两位五年级的住院医生在新的一年的第一天返院，这一年将决定他们的职业生涯：梅雷迪斯因干预德里克的临床试验而面临后果，并被医院解雇；西雅图市中心发生巨大天坑事件后，艾普瑞尔试图承担起住院总医师的职责；克里斯蒂娜和欧文仍然因对未出生的孩子截然不同的感情而争吵不休。
罗萨里奥·蒂赫拉斯被判刑五年后，她已是一位慈爱的母亲，刚刚庆祝了女儿露比的五岁生日。埃尔·安赫尔一心想让罗萨里奥出狱，为了逼她出狱，罗萨里奥坦白露比并非他的女儿。
