汉武帝末年，巫蛊大案卷走上万人的性命，也让刘彻钟爱的太子刘据和皇后卫子夫含冤而死。纷乱之后，皇帝将宝座传给年仅八岁的刘弗陵，与之相对则残忍地将孩子的母亲钩弋夫人赐死。塞外之行，弗陵一行遭遇沙尘暴，灾难过后他厚了美丽的异域女孩云歌，少年天子满是创痕的心感受到了久违的温暖。此去经年，云歌（杨颖 饰）辗转来到长安寻找弗陵（陆毅 饰），途中却遇到了戾太子刘据的孙子刘病已（陈晓 饰）。云歌误将其认成弗陵，而此时的病已身边有一个青梅竹马的女孩许平君（苏青 饰）。
苏芒（王丽坤 饰）和丈夫陈嘉明结婚之后，因为后者的缘故无法生育，这让婆婆感到十分心急。在婆婆的强力怂恿之下，苏芒决定瞒着丈夫借精生子，哪知道事情很快就败露，与此同时，陈嘉明亦打破了对婚姻的忠诚，两人最终走上了离婚的道路。离婚之后，苏芒发现自己的腹中已经有了一个小小的生命，心碎的苏芒打算带着孩子离开伤心地，回到国内，成为了MG总部旅游事业部的总监。苏芒复杂的过去和尴尬的身份让她在公司里饱受非议，不省心的下属郑楚（朱亚文 饰）亦给苏芒惹了一对的麻烦。然而，在苏芒最无助孤立的时候，是郑楚不离不弃的支持和陪伴着她，两颗孤独善良的心渐渐靠近。
米亚高公司总裁高卓文准备在新产品发布会上，宣布独子高峰（郭晋安饰）接手公司事务。峰在会前向女友兼产品代言人乐佩佩提出分手，谁知佩佩在穿上红旗袍，在台上自称林敏，疯言疯语。峰发现佩佩的话语是六十年代自杀女性林敏遗作中的对白。峰的好友警察钟智坚正调查的女子自杀案，死者死前亦自称林敏。调查中认为新助理司徒珊（伍咏薇饰）十分可疑，遂调查她的身世，发现她母亲有精神病史，亦爱扮演林敏，最后自杀而亡。 高卓文在家中被杀害，但家中每个人都有不在场的证据。律师宣读遗嘱时，峰竟一无所得，而最大的得益者是司徒珊。峰失去父亲又遭受家庭突变，离开香港去调查真相。司徒珊原来是高卓文的亲生女儿，峰的身世顿时扑朔迷离，他的母亲是谁？生父是谁？这个谜一样的家庭里，还埋藏着多少不为人知的秘密？
李煜（秦风 饰）和赵匡胤（吴兴国 饰）相识已久，彼此之间感情十分要好，然而两人个性却相去甚远，李煜悠然闲散淡泊名利，而赵匡胤却野心勃勃，誓要干出一番大事业。随着时间的推移，两人之间的分歧越来越大，最终落得兵戎相见的地步，敌不过赵匡胤的精兵强将，南唐后主落败，成为了旧日好友的俘虏。然而，赵匡胤待李煜不薄，为他封官晋爵，赐他美屋良田，李煜这才得以潜心创作，写下了流传千古的作品。赵京娘（关咏荷 饰）曾经和赵匡胤有过一段缘分，如今，赵京娘千里迢迢来找赵匡胤，却不知昔日良人如今已经成为了高高在上的皇帝，两人之前谱写出了一曲悲歌。
落魄千金程又然为报弑母、夺家之仇换脸埋名，借用好友苏心悦的身份与星云集团继承人、杀母仇人之子许时安假意订婚。在搜集罪证的过程中，程又然的真实身份逐渐被许时安识破，然而，许时安没有揭露而是默默守护并暗中协助程又然的复仇计划。程又然剥开层层真相，发现当年的罪魁祸首竟另有其人。
《铁齿铜牙纪晓岚2》由“科场奇案”、“书魂”、“元宝迷踪”、“都院内外”和“情债风流”五个单元故事组成。本剧集中纪晓岚（张国立饰）与和珅（王刚饰）之间的对抗愈演愈烈。“科场奇案”中和珅虚以招贤纳士为名，实则聚敛钱财，纪晓岚怒揭科场弊病。“书魂”中乾隆（张铁林饰）准备修订 《四库全书》，命纪晓岚为总纂官，招来和珅妒忌，暗插颜如玉（马伊琍饰）在其身边，伺机报复。“元宝迷踪”围绕齐家私吞国库银两展开。“都院内外”的正邪之争，及“情债风流”的英雄难过美人关更是看点不断。 由“铁三角”张铁林、张国立、王刚主演的系列电视剧《铁齿铜牙纪晓岚》，至2009年已发行四部。
