《今夜不设防》是由重庆广播电视集团下属的重庆电视台电视节目制作有限公司出品的一档都市女性情感节目。该节目的前身是受到广大听众欢迎的同名深夜谈心节目。在2006年“五一”黄金周播出的《今夜不设防》全新改版，不但是重庆电视台首部普通话情景剧，更成为国内领先的女性故事演绎版访 谈节目。该栏目聚集了重视集团优秀的创作摄制班底，更由著名三大美女主持人曼华、波尔和玲稚以“女人的闺中密友，男人的红颜知己”的形象担岗主持。
丁小柔是个很普通的女孩儿，偶然情况下遇到了迟信，两人误会连连，十分讨厌彼此。万万没想到，接下来却又因为各种事情两人总是能够碰到。随着接触次数的增多，两颗年轻的心开始越靠越近。
百乐门头牌陆花颜（杨紫艺 饰）为姐姐复仇而来，遇到来自异世界“无间”的李墨瞳（申浩男 饰），他为寻找让“无间”永存的法宝必须杀死人间歌女陆花颜，可意外发现她是他前世的爱人，爱恨纠葛相爱相杀就此开始。
韩芸汐身为太医之女，自幼丧母，历经各种磨难，依然保持积极向上的乐观心态。芸汐颇有医学天赋，精通传统医术，却因此遭受各种妒忌和排挤。机缘巧合之下，芸汐嫁给了秦王龙非夜，从此陷入波谲云诡的宫廷斗争之中。芸汐凭借高超的医术、睿智的头脑和善良的内心，为朝中大臣破解剧毒，帮助秦王识破内奸，为全国百姓解除鼠疫之祸，成功救治感染怪病的太子。芸汐不仅以医者仁心的态度深受百姓爱戴，而且协助秦王打破了各种祸国殃民的阴谋诡计，平息了楚氏兄妹倒行逆施的动乱。经历过一系列人生变故，芸汐的医术更为精湛，而且赢得了秦王的倾心爱慕。两人看淡名利，共同钻研医术，最终离开喧嚣的宫廷，归隐山林，过上了与世无争的幸福生活。
拥有不死之身的“鬼怪”金侁（孔侑 饰），为了结束自己无限循环的生活必需找到一位人类新娘，却在寻找途中阴差阳错与患有失忆症的阴间使者王黎（李东旭 饰）开始了奇妙“同居”生活，两人在遇到了传说中的“鬼怪的新娘”——一个“命中注定要死”的少女池恩倬（金高银 饰）之后，逐渐展开浪漫故事。
一场大火让翻译乐平（贾静雯 饰）失去了安身之处，根据房东的安排，她搬到了小提琴家世涛（陆毅 饰）的隔壁。孤男寡女，一个习惯出门向左走，另一个习惯向右走，这样的巧合让两人对彼此的存在都一无所知。一次偶然中，乐平和世涛在喷水池前相遇了，相谈甚欢的两人相见恨晚，互相留了电话，遗憾的是，期待中的电话始终都未响。缘分天注定，原本心灰意冷决定离开的两人再度在喷水池前重逢，世上再也没有什么能够动摇他们在一起的决心。就在这个节骨眼上，世涛不幸遭遇了车祸，失去了音乐家赖以生存的听力。绝望中，世涛消失在了乐平的世界里，而乐平则开始了漫无目的的寻找和等待，她未曾想过，心心念念的恋人其实一直都在自己的身旁。
唐伯虎（张家辉）、文征明（林家栋 饰）和祝枝山（欧阳震华 饰）是苏州出名的三大才子，这天在南北才艺夺锦大赛中，他们代表江南六艺会馆出赛，结果大胜江北七星会馆。建宁王的义子子建见三人都是不可多得的人才，想招致帐下为己所用。贪财的枝山顺口答应，但伯虎和征明深知子建为人，拒绝了他的邀请。枝山答应后又后悔了，想开溜避开子建，不料反被子建捉个正着，幸好伯虎和征明及时赶到，不仅救回枝山，更赢了子建很多银子。从此子建与他们势不两立。王文宾（魏骏杰 饰）自小便有过目不忘的本领，更是学富五俥，为了扬名立万，文宾向子建自荐。子建正在寻找能人异士打败三大才子出一口怨气，于是文宾成座上客。一番恶斗又开始了！
