历经半辈子的操劳，年近古稀的刘英（严敏求 饰）总算和老伴乔战迎来了可以安度晚年的时刻，可是一场大病不仅让这位坚忍倔强的老太太病倒，还让子女们本就烦恼不少的生活平添了许多的争吵。大女儿乔水兰（陈瑾 饰）的丈夫是一名官员，饮食无忧可是苦乐自知；大儿子乔海洋（许亚军 饰）的生意进入困局，待产的妻子身体状况频出，外忧内患；三女儿水灵（王乙竹 饰）和丈夫的生活紧迫，捉襟见肘；吃了一肚子洋墨水的小儿子乔海明（张鹰 饰）口若悬河，自以为西方文明的他早将东方的孝道观念抛在了一边。
珍娜莉和拉莉莎的父亲都是警察，在她们两个还小的时候她们的父亲被贩毒团伙杀害，所以拉莉莎的母亲就收养了珍娜莉，让她和拉莉莎、还有拉莉莎的弟弟拉维一起长大，她们两还一起考进了警校，成为了一名光荣的女警察。珍娜莉和....
故事发生在上世纪70年代末，寡妇侯玉倩捡到了一个弃婴窦兆辉，并将他抚养成人。窦兆辉长大后成为一名杰出的外科医生，与亲生父亲李仕学在同一家医院工作。然而，李仕学并不知道眼前这位对他的地位构成威胁的年轻医生，实际上是自己的亲生儿子。为了巩固自己的地位，李仕学竟然盗走了窦兆辉的科研成果，引发了两人之间的斗争。窦兆辉的生母马文玲在无法忍受这场争斗的情况下，决定向丈夫李仕学坦白实情，从而掀起了两个家庭之间的不断纷争。在这场家庭和职场的争斗中，窦兆辉的养母候玉倩却身患重病，生命垂危。这一时刻成为故事的转折点，激发了人们内心的良知和爱心。
20多年前，五个十七岁的女生帮未婚先孕的死党朱莉接生，并发誓六姐妹永不分离。时光荏冉，如今的巫小诗（李若彤 饰）已做了家庭主妇，她偶然遇见当年的六姐妹之一罗凤仙（江欣燕 饰），罗仍然痴迷健康舞，不料在一次比赛中失足受伤，因脑震荡导致神经错乱。为治愈凤仙的病，小诗逐个找来当年的其他姐妹，就连饱经风霜的朱莉（李丽珍 饰）也为此露面。20多年的时光，人人不复当年，梦想拥有全世界美男的珍妮（张慧仪 饰）如今变成了乌鸦婆，当年率真直言的婉秋（袁洁莹 饰）堕落为上司的情妇，观念传统的金燕（叶蕴仪 饰）则成了家庭的奴隶。当年朱莉所生的孩子被一对外国夫妇收养，取名汤嘉丽（岑丽香 饰），养父母去世后，嘉丽决定回港寻亲……
该剧作为《新编百集聊斋》的第一部，是内地第一部演绎人鬼情缘的“鬼片”电视连续剧。《人鬼情缘》以《聊斋志异》中数十著名鬼篇为改编素材，以《聂小倩》为情节主干，鬼戏和武打是本剧的突出特色，鬼界的设计、鬼的造型、鬼的飞来遁去及武打等在该剧中都有独到的创意。而且虽然是“鬼片”，却没有恐怖、迷信色彩，整个故事是在轻松、幽默的喜剧气氛中演绎而成；该剧的动作导演为曾在香港武打剧界摸爬滚打多年并曾做过李连杰替身的张磊，武戏别开生面，不落俗套，再加上电脑特技，武打场面可让人眼前一亮；在文戏的拍摄上，该剧也精益求精，以每一个画面都似电影镜头的精品标准严格要求。
毕虎、陈思瀚、姜瑞涵和米多多是戏剧学院表演系的同学，四人怀着不同的理想相聚在上海。毕虎自信是天生影帝，被人们视为疯子；陈思瀚出身演艺世家，一直以优秀为本。瑞涵来自农村，就想着赚钱回去结婚；而多多只希望挨到毕业，保住学位。陈思瀚在班里有一个初恋女友叶俪，这个任性的富家女进大学就为思翰，为每分每秒了解他，很快和哥几个打成一片。大家共同经历了很多荒唐可笑的事，彼此的情谊也与日俱增。可事实上叶俪一直对毕虎很有看法，因为这个疯子总给陈思瀚惹麻烦。一次机缘巧合，叶俪偏偏被分到和毕虎一组做作业。起初二人的关系势如水火，但渐渐地毕虎用自己的方法解放了叶俪的表演天性，让她真正爱上了表演，而叶俪的情感天平也慢慢偏向了毕虎。毕业在即，大家要各奔东西，叶俪终于无法忽视对毕虎的情感和思瀚分手。命运将毕业后的众人推向了不同方向。毕虎为实现表演梦想，拼得伤痕累累；叶俪虽为当红新星，却仍受业内诸多控制。陈思瀚为获取名利，不得不服从黑手经纪人；而瑞涵和多多也在各自难关中奋力求存。在理想与现实的挣扎中，他们几经起伏，彼此扶持。多年后，众人作为嘉宾在电影颁奖礼上重聚，当他们回首往事，发现彼此深藏心底的那份感情其实从未改变
姜果果是一个又丧又萌的滞销小说作者，机缘巧合之下，她穿进了一本当下热销的玛丽苏小说中，并且成为了书中恶毒的女配。为了避开女配即穿越后的自己酗酒坠河的结局，她放弃腹黑和心机，用纯真善良的性情面对剧中人物，却未曾想自己竟和书中的大反派顾言凉搅合在一起，一不小心走上了人生巅峰…
