电视剧《致命名单》以一份国民党遗失的暗杀名单所展开，讲述了北原国民党保密局情报站欧阳站长深夜被人刺杀在办公室，一份牵扯到埋伏在延安所有的国民党特务和一个暗杀共产党重要首长的计划名单莫名遗失，引起国共两党高层震动！同时发下最高指令，不惜一切代价得到这份致命名单的故事。
解放前，北京龙须沟是条臭水沟，沟旁住满了各式各样卖力气、耍手艺的下层劳动人民。这些居民经常遭受国民党、恶霸、流氓的迫害和恶劣环境的威胁，生活凄惨。为人耿直正派的老艺人程宝庆，原在一家茶馆里唱单弦，因拒绝到恶霸黑旋风家唱堂会，被其爪牙打伤，逃到龙须沟居住，靠妻子程娘子摆烟摊过日子。程宝庆满怀忧愤，但人们不理解他，都叫他疯子。只有程娘子忍辱负重，希望丈夫能等到再出头的日子。小恶霸冯狗子抢了程娘子的烟。同院的三轮车工人丁四也受到恶霸欺凌。正直的泥瓦匠赵老头为他们打抱不平，无济于事。不久，丁四的女儿小妞子掉进了脏臭的龙须沟，被淹死了。解放后，龙须沟同北京一起获得了新生。人民政府法办了恶霸流氓黑旋风与冯狗子，治理了龙须沟，龙须沟沿岸人民过上了幸福的生活。
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一批神秘的红色文物里，有一本日记本亟待修复。青年文物修复师刘媛（李沐宸 饰）和王泽（ 葛秋谷 饰）接手了这个任务，在修复日记的过程中揭开了一段尘封几十年的秘密，也引出了“赵小姐”（李沐宸 饰）和“狐狸”（ 葛秋谷 饰）之间暗流涌动的峥嵘岁月。
有一天，乞丐薛平贵（张晨光 饰）和当朝御史大夫王文的掌上明珠王宝钏（张玉嬿 饰）意外相遇，并一同参加了吃饭比赛，最终取得了第一名。宝钏天生美貌，被誉为长安第一美人，相国之子高伯宣和王爷之子刘志鹏都追求着宝钏，想要娶她为妻。宝钏在躲避他们的纠缠之时，掉进了薛平贵的马车里。高伯宣和刘志鹏紧追不舍，薛平贵和宝钏匆忙中意外坠入了山崖。平贵发现宝钏受了重伤，于是将她带回自己贫困的寒窑进行治疗。宝钏伤愈后为了避开高伯宣和刘志鹏这两个恶霸的纠缠，自愿留在了寒窑里。在几天的相处中，王宝钏发现薛平贵和他的母亲虽然家境贫寒，但他们是善良正直的人，因此对薛平贵产生了好感，并逐渐萌发了爱意。
陈宝珠(毛舜筠饰)是一率直爽朗的女督察，与李祖荫(林保怡)饰结婚六年，祖事业有成而不满珠之工作，要求珠辞职，令珠困扰不已。珠工作上认识线人成大志(夏雨饰)，成是在赌场做围场的小人物,曾因维护母亲而入狱，以致失去了前途及旧情人任盈盈(文雪儿饰)，虽成母欲撮合成与郭有珍(胡美仪饰)，但终不成。珠偶知祖风流成性而要求离婚，祖不肯，二人遂以婚姻做赌注，夫妇更以「人类的操守」大起争执.. 后决定以大志为目标，作一赌局。大志因欲开甜品屋，遂答应宝珠作一个月之住家工人，二人由斗气至产生感情，令宝珠甚为矛盾。大志终为珠赢得赌注，祖荫与宝珠离婚，祖荫对大志亦因而含恨在心。及后他的甜品屋被纵火，更怀疑是祖荫所为，令二人误会更深。后祖荫被绑架，大志被他指证为主谋，大志百辞莫辩，究竟大志最后能否洗脱不白之冤？，而宝珠对大志的感情最终又会如何抉择呢？
