这是一个发生在大明朝的《无间道》故事，不是警方与黑帮的对峙，而是锦衣卫与谋叛藩王之间的角逐。 武侠片中其实从来不缺锦衣卫，他们在那里总是助纣为虐的朝廷鹰犬，与东厂西厂齐名，一样的阴鸷险恶。 其实呢，锦衣卫是皇家禁卫军中的精英才俊，磊落男儿，既有市井丁壮，也有勋臣后裔，并非东西厂一般，由宦官指挥，专走阴险路线。历任指挥使中，不乏悯忠护贤的卓绝之士，有的甚至不惜以去就相争，气节不亚于言官谏臣。而锦衣卫成员与指挥使的关系，也有一种特别的袍泽之情。
在某汽修厂悠哉游哉过着舒服生活的于果（文章 饰），突然被从天而降的儿子夏天（朱佳煜 饰）搞得晕头转向。原来当年他和好哥们齐大胜（刘欢 饰）去美国交流，与作为地陪的斯坦福高才生夏小白（尹航 饰）共谱了一段短暂的恋情。此去经年，小白车祸身亡，夏天从妈妈遗物中得知于果的信息，于是自作主张来北京找爸爸。原以为签名断绝关系就能了事，谁知小白的哥哥（王耀庆 饰）决定暂时将外甥留在于果身边。在此期间，他跟女友的关系越搞越僵，还被迫和之前吵过架的空港值机员李三妹（马伊琍 饰）惹出无数的纠缠。
新婚之夜惨遭丈夫宋之初（王泽轩 饰）毁容投河的豪门千金梁意（刘念 饰）意外获救，被迫换脸成为了烟花女子徐茵。“这个世界上最好的面具，是另一张活着的脸。”于是，重获新生的她利用徐茵身份接近帮派老大林云（任世豪 饰），开启复仇之路。
故事发生在明朝万历年间，德高望重受人敬仰的楚留香（朱孝天 饰）来到云来客栈，寻找天下第一美女鱼尺素，同在客栈的还有身为各门派帮主的左又铮、西门千，以及龟兹王爷扎木合等人。灾难忽然降临，客栈的一干人等均因为中了“天一神水”的毒而不治身亡。神水宫的宫南燕指认楚留香是幕后黑手。为了洗清身上的不白之冤，为鱼尺素报仇，楚留香开始调查事件的真相。
在都市疲惫夜色中，余星辰（许卓伦 饰）重逢少年白月光苏若（徐媛媛 饰），却惊闻其死讯。神秘黑衣人出现，将他拽入时空漩涡重返高中，此时苏若正值18岁。跨越十五年时空重叠，他在熟悉场景中探寻。少时暗恋能否揭开死亡谜团？这场相遇是命运补偿还是真相引子？
《铁齿铜牙纪晓岚2》由“科场奇案”、“书魂”、“元宝迷踪”、“都院内外”和“情债风流”五个单元故事组成。本剧集中纪晓岚（张国立饰）与和珅（王刚饰）之间的对抗愈演愈烈。“科场奇案”中和珅虚以招贤纳士为名，实则聚敛钱财，纪晓岚怒揭科场弊病。“书魂”中乾隆（张铁林饰）准备修订 《四库全书》，命纪晓岚为总纂官，招来和珅妒忌，暗插颜如玉（马伊琍饰）在其身边，伺机报复。“元宝迷踪”围绕齐家私吞国库银两展开。“都院内外”的正邪之争，及“情债风流”的英雄难过美人关更是看点不断。 由“铁三角”张铁林、张国立、王刚主演的系列电视剧《铁齿铜牙纪晓岚》，至2009年已发行四部。
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