因一次飞机上的意外，一个掌握惊人解锁技巧的冷漠男人引起了女刑警秦左漫的注意，在一次诡异的密室杀人案件中，秦左漫意外发现他竟是公安大学新聘请的安全专家木夏。随着千奇百怪的密室案不断涌现，一根筋的“大小姐”秦左漫、闷骚的“技术宅”木夏、脱线的“网红”小警察谭佑，这支欢喜冤家三人组，一次次迎接不可能的挑战，一一开启上锁的房间，而被锁闭的真相也被逐渐揭开……
身患罕见疾病的“楚门少女”蔡小爱，遇到身世悲惨却坚毅的女生具恩兆，温柔贴心的学长宋灿河，古灵精怪的陆浩宇，四人在经历一系列的困难中不断成长，关键时刻一起帮助蔡小爱戳破坏人背后的谎言，更是在众人的努力下让蔡小爱重获健康，最后四人为了各自的人生闪闪发光。
20世纪40年代，宁夏，中卫县城。虽然是抗战时期，可是日本军队却没有到过中卫，县城民风淳朴，在县长马守田的治理下，百姓倒也能安居乐业。守田是北伐时期就入党的老国民党员，为人忠厚，爱民如子，最看不得鱼肉百姓，欺负乡民的勾当。偏偏新来的警察局长欧阳青据说是省政府马主席的亲信，一到任没多久，他就以剿汉奸之名抓了好多人，又大搞刑讯逼供之事，闹得个小小中卫县城乌烟瘴气，县长明知欧阳青名义上抓汉奸，实则对付共产党，他十分不满，又不好发作。
上世纪九十年代，少年陈挺（吴宇恒饰）自小无母，由父亲陈发威抚养长大。他叛逆难驯并终日幻想一蹴而就的“成功”向父亲证明自己，因为成绩不佳在父亲旧友帮助下，陈挺进入职业中学学习汽修，在此与宿敌西城“校霸”黎浩（周彦辰饰）、机车少女佘珍珍（杨肸子饰）等结为好友，随着时代发展的浪潮，他们 共同成长各自到了自己的人生目标。
鼓楼外一位老木匠易大船的大徒弟于钟声和其孙女易小船偷偷恋爱了，吃醋的二徒弟尹东义给于钟声使坏，在邻居家房梁上做了手脚。于钟声上当以致屋里的孩子死亡，锒铛入狱。狱外，心里还爱着于钟声的易小船迫于种种无奈嫁给了尹东义，而狱中的于钟声得知此消息悲愤交加，誓言报仇……
