剧集取材自多部中国古典志怪文学名著，讲述了拥有月人之力的除妖师吴进游走人间，立誓除去所有妖邪的故事。他与长须国遗民水瑶、天罗镇首位女掌柜宋知茹、刚正不阿的书生李言相伴同行，合力破解妖邪作祟谜案。随着谜案陆续真相大白，吴进水瑶暗生情愫之际，过去的黑暗秘密浮出水面，人间危在旦夕，众人也将迎来最严酷的考验。
故事发生在解放战争后期的重庆。宋怀珍（宋春丽 饰）奉党组织命令赴渝恢复因叛徒出卖面临瘫痪的地下组织，他利用失散多年的儿子林孝成（孙逊 饰）在敌特机关的便利，逐步接近敌人内部。宋怀珍有很传统的观念，与行事新潮的准儿媳蔚蓝（唐一菲 饰）时有冲突，但考虑到任务在身，特别是要策反牛师长和儿子起义的大局，她决定忍辱负重。1949年10月1日，中华人民共和国成立，国民党自知大势己去，决定撤退前实施摧毁重庆的“冷箭计划”，拿到这份计划成了宋怀珍的首要任务，而此时的林孝成对她的身份产生怀疑且充满敌意，宋怀珍将面临艰难的选择……
医学鬼才玉清落独自生下儿子南南，七年后，她将独门医术发扬光大，成为世人皆知的鬼医。在给儿子南南寻找父亲的过程中，结识了风苍国皇子夜修独。因夜修独长相酷似仇人杨修成，玉清落对他深感厌恶，多次试探后才确认只是巧合，而此时夜修独已经对她情根深种。面对夜修独无条件的保护和宠爱，玉清落渐渐沉溺其中。同时，玉清落因鬼医身份被迫卷入纷争，和夜修独一起与各方势力斗智斗勇，最终意外发现夜修独竟是儿子南南的生父。两人相处过程中，玉清落彻底沦陷于夜修独的深情，最终两情相悦，一家三口呼啸山林，携手余生。
青朔十五年，孜州九公主李从欢（邵羽柒 饰）与青朔太子墨珩（闵星翰 饰）和亲，青朔满国一派喜庆氛围。殊不知，李从欢此来只为复仇，她与青朔二皇子墨烬（李岱昆 饰）原是恩爱眷侣，却在生产当日亲眼目睹自己的母妃与刚出世的孩子被二皇子手下杀害。至亲惨死，挚爱背叛，再次归来，李从欢誓要亲手为自己的母妃与孩子报仇。再次相见，昔日爱人成为堂堂太子妃，墨烬亦不想相信李从欢会为了权势对自己赶尽杀绝，对李从欢充满了不甘与怨愤。一个频频刺杀，一个步步试探，在两人的种种交锋与互动中，终发现竟是满腔的错位与误会。
解放重庆的最后一次战役打响后，西南特区代区长廖一潭部署渣滓洞白公馆特务和刽子手潜逃、潜伏等有关事宜，并全权负责指挥执行一项代号为C30计划的秘密行动。一直隐蔽在敌人内部、代号叫“山鹰”的地下党员将敌人行动目标通知了地下党后失去联系。刚刚建立的重庆市公安部长刘灿作出了三个重大决定：一是吸收地下党联络员黄菊芳加入公安队伍，尽快联系“山鹰”，二是启用伪警察赵金斗加入刑警队；三是组成敌特人员甄别小组。潜逃人员接二连三的袭击解放军，破坏市政重要设施，公安部损失惨重。绰号叫“猫头鹰”的刽子手，多次化装在市区出现破坏，却几次逃脱。周畅经过千辛万苦，终于把“山鹰”的情报送出，公安部周密部署，最后抓获了全部执行C30计划的刽子手。
杀虎案真凶子乐伏法，事情告一段落。干探浚森与韦力继续智破重重奇案。
