该剧讲述考古系女大学生因意外穿越回古代魂穿历史上臭名昭著的祸国妖姬,和同样身负骂名的“暴君”凤知藜成为夫妻,一个为了掩饰身份故作骄纵无脑、一个为了复仇无心帝位。袁梓铭饰演的灵善表面是一位冷情的谪仙、禁欲清绝不惹尘埃,实则是“暴君”凤知藜的谋士和密友,可窥探天机。本无意人世儿女情的他在帮助凤知藜的过程中被心怀天下、具有天生国家领导者气质的长公主凤知蘩所吸引,对其产生情愫。然而谪仙与凡人的爱情羁绊重重,为了挽救国家凤知蘩也将领兵出征,两人面临生死离别…
天宫武财神（陈浩民 饰）受玉帝（卢勇 饰）差遣，奉旨下凡普度众生，不料遭蟾族陷害追杀，被化成人形的小狐狸（穆婷婷 饰）搭救。他因此与雪山巫女、小狐狸和贪心的黒面道士产生了纠纷，双方剑拔驽张，展开了血雨腥风的搏杀。最终，雪山巫女与黒面道士双双气绝身亡。狐王（倪齐民 饰）时年已999岁，再有一年便羽化成仙，他要自己衷爱的女儿九妺（穆婷婷 饰）嫁给金不换（谭耀文 饰），以期将来传位于她，结果遭到八个姐姐的反对与妒嫉。而九妹并不喜欢父王钦点的金不换，她想伺机逃走，看破她心思的狐王把九妺囚禁了起来，九妹冲破金不换的层层设防，最终走向自由。樵夫刘枫（陈浩民 饰）偶遇落难的九妹，两人一见钟情…
该剧作为《新编百集聊斋》的第一部，是内地第一部演绎人鬼情缘的“鬼片”电视连续剧。《人鬼情缘》以《聊斋志异》中数十著名鬼篇为改编素材，以《聂小倩》为情节主干，鬼戏和武打是本剧的突出特色，鬼界的设计、鬼的造型、鬼的飞来遁去及武打等在该剧中都有独到的创意。而且虽然是“鬼片”，却没有恐怖、迷信色彩，整个故事是在轻松、幽默的喜剧气氛中演绎而成；该剧的动作导演为曾在香港武打剧界摸爬滚打多年并曾做过李连杰替身的张磊，武戏别开生面，不落俗套，再加上电脑特技，武打场面可让人眼前一亮；在文戏的拍摄上，该剧也精益求精，以每一个画面都似电影镜头的精品标准严格要求。
由《婴宁》《胭脂》《义犬》《粉蝶》《莲香》和《罗刹海市》6个单元剧组成的《聊斋志异系列2》汇集了内地港台三地众多的优秀演员和新秀，如刘雪华、韩雪、严宽、陈浩明等，必将成为众人瞩目的焦点。 《婴宁》——讲述看守蟠桃园的稻草人仙子婴宁（六月 饰）向往人间追求美好爱情，决定有朝一 日，定要好好的体会一下人世间爱情的滋味。但她真诚的愿望不为世俗所容纳，一段大好情缘终于付诸流水。 《义犬》——讲述商人贾德受灵狸之恩，反将其食之。十年后，灵狸不惜逃出天界至贾家报仇。贾之女双双（林静 饰）偶然救了下凡的吼天犬（陈浩民 饰）。犬为了阻止狸肆虐，展开大战，狸终被伏。双双为赎父罪，与犬一起，以医术济世为怀。 《胭脂》——讲述胭霞与亲妹胭脂（韩雪 饰）相依唯命，联手打理父亲遗下的酒楼，千年石妖欲利用姐姐胭霞加害胭脂。但姐妹真情的力量最终战胜了邪恶的妖魔。 《粉蝶》——讲述画师阳曰旦（彭于晏 饰）和粉蝶公主（刘品言 饰）相恋，遭蜂王恶意阻绕。粉蝶在合上眼后现仙身而不自知，入梦中蝶谷，亲眼见到一场蝶谷的大屠杀，粉蝶大骇。阳曰旦以牺牲自我的伟大情操通过了仙凡的考验，赢得了真爱。 《莲香》——讲述鬼王欲抢夺、利用高僧舍利子实现其野心。善良的白狐（杨雪 饰）莲香帮助正义侠士—威武镖局总镖头桑晓，终将鬼魔降服的故事。 《罗刹海市》——讲述才子马骥（孙耀威 饰）怀才不遇而隐居。偶然救了龙女小乔（叶璇 饰）。在经受了功名利诱等重重考验后，终于与龙女过上了真正的世外桃源生活。
