凡间百姓若遇坎坷离合会去求神拜佛，可若是神仙呢？该剧讲述了上古界四位真神中白玦与上古之间几经生死离别的情深虐恋。以上古的成长为主线，从灵力低微的小“菜鸟”成长为身负苍生之重的主神，却终究逃不过命运的劫难枷锁。神生长远，情根深种，有人为了她不惜毁天灭地，即使三界化为虚有也在所不惜，有人默默等待了六万年，用自己还给她三界永生。九州八荒之下，她又是否能够承载这一场超越三生三世的亘古之恋？
全剧围绕醉心科研的技术宅神捕沈十五（张亮饰）与戏精附体的小混混刘星雨（白客饰）在不断相爱相杀中遭遇的种种奇葩案件展开，力图打造一部联动两世三界脑洞大开的爆款喜剧。
龙城郑家是个再常见不过的大家庭，老一辈关系紧密，年轻一代堂姐弟三人也胜似亲生。堂姐郑东霓（马伊琍 饰）的父母大伯大妈常年感情不和，打骂不断。破碎的成长环境养成她叛逆张扬的性格。她渴望摆脱原生家庭的影响，为此远嫁国外。郑西决（白宇 饰）性格温和，包容大度。他自幼父母双亡，被三叔三婶养大，因此一心留在龙城的大家庭报恩。小妹郑南音（李婷婷 饰）是三叔三婶的孩子，相比东霓和西决，她拥有完美的家庭，哥哥姐姐的保护，天真浪漫。西决帮助遭遇不公的小叔改变生活，自己却蒙受刻骨铭心的失恋，好在东霓的闺蜜江薏适时出现，二人逐渐建立情感。郑东霓与博士丈夫方靖晖的婚姻演变成鸡毛鸭血，一场离婚夺子大战从国外打到龙城。郑南音为反抗母亲管束刚上大学就领了结婚证，没想到校园夫妻百事哀，时时要回大家庭养伤。三姐弟因不同的选择有着不同的命运，但始终相互影响又相互温暖。每陷困境，大家庭总是能给予三姐弟最深的支持。而逐渐成长的他们也在用各自的方式反哺着郑家。最终，东霓从一个叛逆少女成长为肩负家庭重任的母亲，而一直为他人着想的西决，拥有了自己的生活。南音也找到了自我，成为了能独当一面的大人。
圣灵族青女商幼（钟丽丽 饰）在大婚前夕意外救下冥族的冥王司渊（管栎 饰），却不想新婚当日全族被灭。为了复活族人，商幼伪装成鹿妖梦狸来到冥族夺取冥王的琥珀心，在相处中商幼竟爱上了自己的仇人，但为了复活族人商幼还是选择挖出司渊的心，最终却发现仇人另有其人……
毕业季，医学博士王扬鸣作为实习医生进入安康医院急诊科，被急诊主任关老大强塞给想辞职的路易做徒弟，遭到嫌弃。与王扬鸣同期入职的刘非能力超群，路易的藐视、刘非的碾压激发了王扬鸣的胜负欲。他不放过任何锻炼机会，不但成功摆脱了大家对研究型医学生的偏见，还收获了友情爱情，与路易、祖闻达和刘非组成“急诊四杰”。
本该是无忧无虑的年纪，童嘉蒂（杨丞琳 饰）和小南（陈希妍 饰）这对患难姐妹却无心悠闲度日。家里欠了大笔债款，需要她们无时无刻提醒自己要赚钱。于是四处打工，做各类兼职成了嘉蒂和小南的日常活动。这一天她们接下了霍氏百货爱心园游会义卖摊位，而这次稀疏平常的打工却改变了嘉蒂之前一成不变的生活。她偶遇了霍氏俩兄弟霍彦（王传一 饰）和霍达（贺军翔 饰）。他们一个斯文有礼，一个痞气十足，像是冰与火的两端。而嘉蒂本以为与二兄弟的接触仅此一次而已，结果没有想到不久又迎来了下次见面。嘉蒂二十岁生日的时候，小南替嘉蒂许下第三个愿望：向走过的第十个男生要电话号码。在二人紧张的期盼下，经过的第十个男生居然就是霍氏两兄弟。而嘉蒂阴差阳错的拿到了霍彦的号码，似乎新的故事即将展开……
乾隆年间，诸皇子为太子位明争暗斗，众大臣也推波助澜。永琰（黄维德 饰）生性豁达聪慧，并未有争太子之意，但其兄十一子（张默 饰）却权欲倾心。和珅（王刚 饰）为协助把十一子立为皇子，煞费苦心，不惜将心上人花椒（郑家榆 饰）下狱，永琰闻讯将其救出，和珅遂即差人追杀。结果弄巧成拙，十一子跟他反目，他只好携永琰逃跑以保全自身性命，弄了个里外不是人。永琰之母魏佳氏在儿子逃亡期间，逼花椒嫁给了福康安（刘牧 饰），为此永琰十分生气。为救被十一子追杀的永琰福康安身负重伤，临终前他询问乾隆（张国立 饰）自己可是皇室后代，乾隆矢口否认，但他看到行将咽气的福康安恳求的目光，终于说出了真相......
