本剧讲述了高中入学式当天，在志愿学校全部落榜，考了2次总算考上了私立美南学园的平凡高中生池田龙马（細田佳央太）在前往学校的路上，不知为何以高中女学生为首的女性们，包括公司职员模样的女性，甚至老奶奶都是一副激动的神色。沿着他们的视线映入眼帘的竟是，清爽型帅哥・一之瀬塁垒（内藤秀一郎），和风型帅哥・神宮源二郎（水沢林太郎）阳光活泼型帅哥・宇治原修（藤枝喜輝）、可爱系帅哥・若林拓实（藤原大祐）等一众帅哥！上学途中丝毫没有意识到这种异样景象的龙马，在入学仪式上终于知道了这一令他震惊的事实……
对于夏冰（孙俪 饰）和元宝（张译 饰）这对生活在五光十色、物欲社会下的前卫时尚男女来说，结婚生子似乎是一个虚无缥缈有老套无聊的话题。谁知命运往往就爱开一个事与愿违的玩笑，曾经信誓旦旦30岁前绝不结婚、35岁前绝不生孩子的夏冰，竟意外得知自己怀有身孕的消息。当初为爱情插朋友两刀的元宝，使出浑身解数总算让夏冰同意保住孩子，并如愿携手美人步入婚礼殿堂。然而这对新人一方面要承受来自双方观念保守的父母的压力，一方面也要面对职场上的严峻考验。
世代研究医术的神木族少年木星尘，救下误闯领地的医药世家之女叶云裳，为逃避皇族内斗而随她一起来到民国乱世，却遇上罕见瘟疫，木星尘凭借青囊术拯救了众生和本族，经历各类诱惑与爱情的考验，最终成为一代医尊，最后他放弃王位，和爱人叶云裳云游人间，济世众生。
该剧作为《新编百集聊斋》的第一部，是内地第一部演绎人鬼情缘的“鬼片”电视连续剧。《人鬼情缘》以《聊斋志异》中数十著名鬼篇为改编素材，以《聂小倩》为情节主干，鬼戏和武打是本剧的突出特色，鬼界的设计、鬼的造型、鬼的飞来遁去及武打等在该剧中都有独到的创意。而且虽然是“鬼片”，却没有恐怖、迷信色彩，整个故事是在轻松、幽默的喜剧气氛中演绎而成；该剧的动作导演为曾在香港武打剧界摸爬滚打多年并曾做过李连杰替身的张磊，武戏别开生面，不落俗套，再加上电脑特技，武打场面可让人眼前一亮；在文戏的拍摄上，该剧也精益求精，以每一个画面都似电影镜头的精品标准严格要求。
经过漫长的十年动乱，苦难的国人终于迎来春天的气息。整整一代青年将大好青春年华葬送在运动以及上山下乡的再教育中，而错失在课堂念书学文化的好机会。好在恢复高考的喜讯让有志青年们看到希望，在这支高考大军中，从北京来到偏远小西村的知青林木（罗刚 饰）即是其中的一员。此前，他已与当地的女孩王小麦（王茜华 饰），并育有一女。经过专心苦读，他终于考上北京的大学，可是烦恼随之而来。林木的妈妈杨文采（王丽云 饰）找到小西村，她高傲自负，坚决不承认这个农村媳妇。为了拆散这对夫妻，杨阻止小麦上京、伪造离婚书，可谓无所不用其极。而小麦凭着农村女孩的一股韧劲儿，带着女儿来到林家寻夫。在之后的几十年里，无论生活诸多磨难，还是周遭的冷嘲热讽，小麦从不低头，以其柔弱而坚强的臂膀开创了属于自己的幸福人生……
曹云汉（黎耀祥 饰）依靠炒股发了家，他同妻子关若男（李施嬅 饰）结婚多年，两人共同养育了三个孩子，彼此之间感情十分坚定。不幸来临了，股市的崩盘让曹云汉一夜之间家财散尽负债累累，不堪重负的他最终选择了自杀，留下孤儿寡母，面对残酷的命运。
萧燕燕（唐嫣 饰）是宰相萧思温（刘奕君 饰）与燕国长公主的第三女。她作为家中最小的孩子，不仅深得父亲喜欢，也深受大姐萧胡辇（佘诗曼 饰）、二姐乌骨里（卢杉 饰）的宠爱和照顾，万千宠爱于一身的萧燕燕也从小养成了敢想、敢说、敢做的性格，对于追求的事物充满执着，不轻言放弃。她与韩德让（窦骁 饰）两情相悦，早定终身。但世事难料，萧家三姐妹分别嫁给了太祖系三支，大姐萧胡辇嫁给太平王罨撒葛（谭凯 饰），二姐乌骨里嫁给耶律喜隐（季晨 饰），而萧燕燕因与辽景宗耶律贤（经超 饰）的一次邂逅，从此开启传奇的一生。
三十八岁的杨光（杨议 饰）是一名中医大夫，师从布乐堂名医杜仲。经历了离婚的杨光独自抚养患有先天性心脏病的儿子杨小光，并与师父杜仲一家感情深厚。然而，洪满堂对杜茯苓和杨光青梅竹马的关系心存疑虑，他的不安和自卑在婚后没有子嗣的背景下愈发加剧。他对杨光怀有戒心，甚至开始怀疑杨光对杜茯苓心怀不轨。尽管杨光努力维护洪满堂与杜茯苓的婚姻，尽心尽力，仍然无论怎样都难以消除洪满堂的疑虑，自己却因此蒙受了越来越多的误解与委屈。
聚焦养老的社会议题，整体风格温暖治愈，通过讲述了几个 “90后”年轻人和一群老年人背后的故事，诠释了爱与陪伴、坚持与梦想、责任与担当等等情感主题。
