花垣武道是个生活潦倒的打工仔，有天，他得知国中时交往的唯一一个女友橘日向，遭罪凶恶的恶党组织“东京卍会”杀害。
在深渊侵蚀蓝星的末世背景下，主角洪磊凭借独特的"药性铭刻"天赋，从深渊一层刷怪获取药水开始，逐步转职刺客、建立三石公司、探索更高层深渊，在与苍炎公司等敌对势力的斗争中不断提升实力，并在人类对抗深渊怪物、阴魂入侵等危机中发挥重要作用，成长为具有重大影响力的个体，推动人类命运共同体建设的热血升级故事。
夕丛雾香（桑岛法子 配音）是一名失去了记忆的少女，她的所有家当除了手枪和怀表，就是那仿佛是天生一般的杀手的敏锐和直觉。在一次行动中，雾香成为了杀手米蕾尤（三石琴乃 配音）的目标，但米蕾尤并没有下手，正相反，她们两人组成了杀手组合“NOIR”，与邪恶又强大的科西嘉岛黑手党展开了斗争。为了找回遗失的记忆，雾香和米蕾尤开始了她们的行动，随着调查的深入，一个名叫“索尔达”的神秘组织浮出了水面。而当雾香的记忆逐渐恢复的同时，她发现，她和米蕾尤的关系并非表面上所看到的那么简单，两人之间有了越来越深的隔阂。与此同时，早已被定性为“叛徒”的两人，也遭到了索尔达高层派出的“骑士”的攻击。
上一场激烈的战斗已经结束了数千年，邪恶的金翅雕被封印在高塔之内永世不得翻身，为了重新获得自由，它复活了自己的爪牙蛇妖和蝎妖，又将葫芦山炸成七块，令葫芦兄弟们四散各地不能团聚。之后，蛇妖和蝎妖奉金翅雕之命找到落单的葫芦兄弟们，决心将他们逐一消灭，以实现金翅雕统治世界的野心，葫芦山神得知了这一可怕的阴谋，复活了爷爷。就这样，爷爷踏上了寻找葫芦兄弟的旅途，而失散的葫芦兄弟们则失去了记忆。爷爷必须快马加鞭，和时间赛跑，赶在妖怪们之前找到葫芦兄弟，与此同时，已经忘记一切的葫芦兄弟是否会想起从前，担负起拯救苍生的伟大重任呢？
