幸存者们发现岛上存在神秘建筑入口，在杰克（马修·福克斯 Matthew Fox 饰）的带领下进行探索，强制进入舱门后，发现里面竟然有人，且是杰克曾经在现实中有过一面之缘的戴斯蒙德（亨利·伊恩·库斯科 Henry Ian Cusick 饰），如同看到救星一般，戴斯蒙德留下一串数字密码便跑掉了，而杰克一行则需要接替他的任务——每隔108分钟输入密码以关掉警报。在舱门中，幸存者们找到充足食物，也由一卷录影带了解到这座孤岛的背景，似乎和某个失败的实验有关。另一方面，扎起竹筏试图离开岛屿的迈克尔（哈罗·佩里纽 Harold Perrineau 饰）等人并没有成功驶向深海，而是被潮水带到岛的另一边，发现还有一群机尾的幸存者，他们挟持着迈克尔等人慢慢向营地靠近……
这一季中，主修心理学的大学教授Eli（杰米·肯尼迪 Jamie Kennedy 饰）在遭遇一次火灾意外死后复生，竟然成为了能听见亡魂说话的倾听者。在话唠加神经质的Rick去了远方以后，他就成了Melinda（詹妮弗·洛芙·休伊特 Jennifer Love Hewitt 饰）的新助手，一直协助她完成逝者身前的遗愿。Melinda和丈夫Jim（大卫·康拉德 David Conrad 饰）一直努力想生个宝宝，但始终未能如愿。一次在Melinda帮助鬼魂时发生了意外，为救妻子Jim中枪身亡，也变成了游荡的鬼魂。在一次交通事故现场，Jim附身在一个刚死去的人Sam身上复活了，但却失去自己的记忆。
