沉迷研究大脑的天才神经外科医生郑世玉（朴恩斌 饰），因一次严重纠纷被吊销医生执照，更被恩师崔德熙（薛景求 饰）背弃，两人从此反目成仇！而世玉更沦为黑市医生，从此将人命玩弄于手术刀之中。
年过半百的张文音（斯琴高娃 饰）思想开放、敢为人先，开办婚姻介绍所的她结识了爱情道路坎坷无成的男人方建国（刘佩琦 饰），原本想为对方当爱情参谋，谁知一来二去不仅被旁人认作是老两口，连他们自己心中都有了异样的感觉。无奈张的儿女江大海和江小洋（王姬 饰）同意母亲再婚的想法。尤其小洋，职场上风光得意，颐指气使，在家更把老公林永（冯国强 饰）压下一头，这也使他们的婚姻走向破裂边缘。几番争执过后，这对个性十足的母女达成协议：只要母亲不再婚，女儿就决不离婚。当然母女二人各有各的小九九，娘儿俩婚照结，婚照离，只不过彼此瞒着对方。由此引出了一连串爆笑有趣的小故事……
本作品改编自村田浩二的同名漫画，是 2021 年 4 月播出的电视剧《高根之花》的续集。在前作中，高峰花，又名“花”，是一位非常成功的白领，但她的恋爱水平却只相当于小学生，并爱上了无用的员工若木刚，比她年轻。 《高根之花小姐2》以花和若木开始了一段非常纯洁的关系。
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