张泰山（李准基 饰）是个三流小混混，赌钱陪酒陪睡，日子过得相当糟糕。这种自暴自弃的生活因为徐仁惠（朴河宣 饰）的出现而改变，这个阔别多年的初恋女友告诉他，他有个8岁的女儿，现在患有白血病，需要他配对血型。张泰山一颗死灰的心因女儿的出现而重新燃烧，让所有人惊喜的是，泰山与女儿的骨髓匹配，医院随即安排了手术日子。与此同时，一个巨大的阴谋在等着张泰山，他被打昏在一个谋杀现场，等他醒来后，警察以杀人罪将他逮捕。他明白这次的事件其实是黑帮老大所为，他又要替他顶罪替他坐牢。与以前不同的是，如今张泰山心中多了一个牵挂，那就是女儿。距离骨髓移植的日子只有两周，约定的时间一日日近了，张泰山必须逃出去……
一段时间内，社会上接连发生手段极其残忍的连环杀人案。凶手不仅下手无情，更气焰嚣张地在现场留下“死亡通知单”。警方被自称“暗黑者”的罪犯所惹怒，于是迅速成立了专案组，并由严肃古板的韩灏（李岷城 饰）担任专案组组长。在此之后，智商极高但人品极差的犯罪学罗飞（郭京飞 饰）、高贵冷艳而口舌伶俐的心里学专家穆剑云（甘露 饰）、被称为“警界耻辱”帅哥痕迹学专家尹剑（经超 饰）、哥特style法医梁音（李倩 饰）、电脑高手曾日华（宿丹 饰）以及腿脚比大脑先行的恐怖刑警熊原（王菁 饰）相继进组。这群性格十足、别扭非常的警界奇葩，将与狡猾的罪犯展开连番高智商的较量……
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本作品改编自村田浩二的同名漫画，是 2021 年 4 月播出的电视剧《高根之花》的续集。在前作中，高峰花，又名“花”，是一位非常成功的白领，但她的恋爱水平却只相当于小学生，并爱上了无用的员工若木刚，比她年轻。 《高根之花小姐2》以花和若木开始了一段非常纯洁的关系。
