故事发生在明朝天启年间，若楠（赵丽颖 饰）爱慕朱天宝（金起范 饰），却被父亲许配给了朱天宝的哥哥朱天祥（朱梓骁 饰），朱天宝知道若楠对自己的感情，无奈落花有意流水无情。为了使若楠对自己死心，朱天宝故意流连于青楼，却在此意外的邂逅了名为孟小蝶（陈昱霖 饰）的女子，两人产生了种种误会后孟小蝶负气离去。朱天宝喜欢上了善良高洁的孟小蝶，追随着她的脚步，却在半途遭奸人所害跌落山崖，幸运的是，朱天宝吉人天相，孟小蝶的父亲孟老哥（王喜 饰）救下，捡回了一条命，却因此失去了记忆。那边厢，朱天祥为了登上王位不惜毒害了老王爷，在得知朱天宝为死之后，更是设下重重计谋，将其引至紫禁城，企图除之而后快。
老米（张洪杰 饰）和妻子吴秀文（宋丹丹 饰）两口子结婚多年，共同经营一间小小的照相馆，平日里虽然少不了小吵小闹，但感情始终如一。可是，谁的生活里没几个烦恼？最令夫妻两人操心的就是家里的两个女儿——米青（傅晶 饰）和米蓝（姜妍 饰）的终身大事，除此之外，吴秀文那年逾四十的妹妹吴丽莎（周冬齐 饰）也依然还是“待嫁闺中”。对于各自的感情，米青、米蓝和吴丽莎都有着自己的主张，寻找真爱的道路上亦充满了坎坷。米青暗恋多年的老同学李南北（王阳 饰）竟然喜欢上了米蓝，而医生康凯（傅迦 饰）尽管一表人才，却有过一段失败的婚姻。一番波折后，三人最终都顺利步入了婚姻的殿堂，然而，故事还只是刚刚开始而已。
《东寺街西寺巷》是昆明电视台拍摄的第一部大型方言室内系列电视连续剧，该剧提出的宗旨是：贴近生活，反映热点，一部老百姓自己的电视剧。 该剧在云南的电视历史上创造了四个第一：
