自上一季结束后，波杰克（威尔·阿奈特 Will Arnett 配音）便失去了消息，音信全无。花生酱先生（保罗·F·汤普金斯 Paul F. Tompkins 配音）决定参加州长的竞选，作为他的妻子，戴安（爱丽森·布里 Alison Brie 配音）虽然心里有着一百个不情愿，却依然只能选择鼎力相助。凯瑟琳公主（艾米·塞德丽丝 Amy Sedaris 饰）的恋爱看似顺利的进行的，然而，当她前往男友家中做客时才发现，一只猫想要和一只老鼠在一起，必须接受数不尽的严峻考验。一只名叫藿莉的小母马找到了波杰克，声称自己有可能是他的女儿，无奈之下，波杰克只得带着藿莉踏上了寻母之旅。与此同时，波杰克的母亲碧翠丝被赶出了养老院，波杰克将她带回了家，这一次，波杰克的家人们真正的回到了他的身边。
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只要人类拥有心，就一定会有烦恼。“怪”也由此乘虚而入，在体内引发奇怪的症状。被称作“怪病”的这种病症，虽然无人知晓，但确确实实地存在着。面对现代医学的治疗手段束手无策的这种病症，有一位医生和弟子一同出面应对。他的名字是拉姆尼。外表怎么看也不像是个医生，不论何时都我行我素，而且说话也毫不留情。但他一旦面对怪病，就能瞬间发现患者们隐藏在心中的烦恼原因，并加以治疗。
