艾文（贾斯汀·朗 Justin Long 配音）、喜多（杰西·麦卡尼 Jesse McCartney 配音）和塞门（马修·格雷·古柏勒 Matthew Gray Gubler 饰）是三只可爱的花栗鼠，它们一个拥有古灵精怪的头脑，一个拥有强壮坚实的体魄，一个拥有高超过人的智慧，感情十分要好的三人是亲密无间的好拍档。大卫（杰森·李 Jason Lee 饰）是三只小鼠的主人，近日里，他打算驱车前往迈阿密，那里居住着他深爱的女友，他要向她展开浪漫的求婚。然而，三只花栗鼠误会了主人的意思，以为艾文即将抛弃它们，不仅如此，它们还获悉，大卫的女友的儿子，是一个残暴的“恶魔”！为了阻挠大卫的求婚之旅，三只花栗鼠想出了一个天衣无缝的计划。
从小就立志当医生不愿当公主的珍珠离开了国王叔叔，与贾大波骑士和佐格龙组成了一支云游四海为病人治病疗伤的三人飞行医生团队。他们一路上救治了晒伤的美人鱼、多角的独角兽和打喷嚏的狮子等病人。然而，恶劣的暴风雨天气迫使他们降落在国王的宫殿，珍珠被国王软禁了起来，佐格和贾大波也被士兵们驱逐。。。
