该剧讲述了二次元漫画少女华西兮（郑合惠子 饰）在寻找创作题材时，与因伤错过梦想的霍子昂（陈子由 饰）意外相识，两人从最初相见时的相互嫌弃，到一同在追梦过程中擦出初恋火花。同时，华西兮还作为护草小使者，在帮助霍子昂与好兄弟孙修杰（杨业明 饰）逐渐解除过往误会的过程中，陷入纠结三角恋，最终三人都在爱情与友情的终极难题中做出自己的选择，并收获最好的爱情和梦想人生。
本故事发生在清朝末年，靖王爷（徐连升 饰）为救爱女（朱亚娜 饰）性命，不得不病急乱投医，找来了沧州的乡下郎中喜来乐（李保田 饰）。没想到被宫里太医王天和（杜雨露 饰）断为绝症的格格，喜来乐竟用奇招救活。喜来乐本是与世无争，根本不想留在京城这个是非之地，但天意弄人，靖王爷不但用计把他留下，更是把他全家老小和沧州的“一笑堂”搬来京城。从此一向目中无人的王太医就与喜来乐结下了梁子，屡屡对喜来乐暗下毒手。命大的喜来乐不仅每每躲过暗算，更是凭借自创的偏方怪招在京城获得了神医的名号。靖王爷为了让喜来乐安心留在京城，更是把他在沧州的老相好寡妇赛西施（沈傲君 饰）和她的店“食为天”搬到了“一笑堂”的对面。喜来乐爱吃醋的老婆胡氏（梁丽 饰）本就是个不好惹的母老虎，赛西施的到来，更是惹得他们全家每天鸡犬不宁。喜来乐的名气越来越大，甚至得到了皇帝和慈禧的赏识，王太医也加紧了陷害他的脚步，前方等待喜来乐一家人的究竟是什么呢？
明朝末年，宦官专权，朝局险恶。一场血洗，礼部侍郎谢希光家破人亡，唯幼子定哥不知所踪，女子白诗儿与侠客杨晨为寻人来到扬州住进风满楼客栈，却不知自己已入死局。客栈命案接连不断，身边人敌友难辨：冷面秀才刘俊，酷似她逝去的故人，而他为了夺得坐馆先生之位，不惜将竞争者一一清除；东厂叛徒顾永熙，带来无间门的惊人秘密，却同样心怀叵测。本是寻人途中的客栈，却成了走不出的修罗场。局中局，案中案，昔日恩人或是刽子手，所谓盟友亦可能是猎人。当真相逼近，她才惊觉，自己才是这场猎头游戏的终极猎物。
唐肃宗时期，皇室内忧外患。皇子李倓受皇后陷害死去，皇长子李俶悲痛不已。朝堂之上，张皇后和史思明中伤李俶，导致李俶兵权被夺。为了振作李俶，独孤靖瑶提出嫁入王府协助李俶。面对独孤靖瑶的好意和对妻子珍珠的爱情，李俶陷入两难。为了李俶和大唐王朝的未来，珍珠主动让李俶休掉自己迎娶独孤靖瑶，之后李俶被立为太子。张皇后与史思明的诡计随着李俶的一步步登向皇位而越发狠毒，史思明撕破面具谋反。朝堂之内，张皇后另立太子的诡计也被忠臣李佖识破，太子之位得保。大势已去的张皇后拼死挣扎，试图绑架珍珠要挟太子李俶，李俶在皇帝面前揭穿张皇后的诡计，皇后终食恶果。在众忠臣良将和独孤靖瑶的帮助下，李俶成功平叛。大唐江山终于稳固，经历大起大落波折的李俶，登上皇位，延续大唐荣耀。
