张泰山（李准基 饰）是个三流小混混，赌钱陪酒陪睡，日子过得相当糟糕。这种自暴自弃的生活因为徐仁惠（朴河宣 饰）的出现而改变，这个阔别多年的初恋女友告诉他，他有个8岁的女儿，现在患有白血病，需要他配对血型。张泰山一颗死灰的心因女儿的出现而重新燃烧，让所有人惊喜的是，泰山与女儿的骨髓匹配，医院随即安排了手术日子。与此同时，一个巨大的阴谋在等着张泰山，他被打昏在一个谋杀现场，等他醒来后，警察以杀人罪将他逮捕。他明白这次的事件其实是黑帮老大所为，他又要替他顶罪替他坐牢。与以前不同的是，如今张泰山心中多了一个牵挂，那就是女儿。距离骨髓移植的日子只有两周，约定的时间一日日近了，张泰山必须逃出去……
解放前，北京龙须沟是条臭水沟，沟旁住满了各式各样卖力气、耍手艺的下层劳动人民。这些居民经常遭受国民党、恶霸、流氓的迫害和恶劣环境的威胁，生活凄惨。为人耿直正派的老艺人程宝庆，原在一家茶馆里唱单弦，因拒绝到恶霸黑旋风家唱堂会，被其爪牙打伤，逃到龙须沟居住，靠妻子程娘子摆烟摊过日子。程宝庆满怀忧愤，但人们不理解他，都叫他疯子。只有程娘子忍辱负重，希望丈夫能等到再出头的日子。小恶霸冯狗子抢了程娘子的烟。同院的三轮车工人丁四也受到恶霸欺凌。正直的泥瓦匠赵老头为他们打抱不平，无济于事。不久，丁四的女儿小妞子掉进了脏臭的龙须沟，被淹死了。解放后，龙须沟同北京一起获得了新生。人民政府法办了恶霸流氓黑旋风与冯狗子，治理了龙须沟，龙须沟沿岸人民过上了幸福的生活。
综合医院的药剂师，葵绿。即使不如医生受患者信赖、即使不如护士与患者亲近，今天的她也依然为了守护患者「理所当然的每一天」，在院内奔走！！
江上饮（孙艺洲 饰）前往美国深造，想要完成他的音乐梦想，却在误打误撞之中惹恼了黑帮，踏上逃亡的旅途。无奈之下，江上饮来到了位于泰国唐人街的一间技术学校里，成为了那里的教导主任。
南宋淳祐二年(1242年)，四川安抚制置史兼重庆知府余始筑钓鱼城。1258年，蒙哥大汗挟西征欧亚非40余国的威势，分兵三路伐宋。蒙哥亲率的一路军马进犯四川，于次年2月兵临合川钓鱼城。蒙哥铁骑东征西讨，所向披靡,然而在钓鱼城主将王坚与副将张珏的顽强抗击下，却不能越雷池半步。 7月，蒙哥被城上火炮击伤，后逝于温泉寺。钓鱼城保卫战长逾36年，写下了中外战争史上罕见的以弱胜强的战例，钓鱼城因此被欧洲人誉为“东方麦加城”、“上帝折鞭处”。
第四季时间来到1930年代初期，故事在魏玛共和国开始崩溃的混乱中展开。
